[發(fā)明專利]利鈉多肽

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201280052262.1
• 申請(qǐng)日: 2012-08-21
• 公開（公告）號(hào): CN103906761A
• 公開（公告）日: 2014-07-02
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: C·Y·W·李;J·C·小伯內(nèi)特
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 梅約醫(yī)學(xué)教育與研究基金會(huì)
• 主分類號(hào): C07K14/58
• 分類號(hào): C07K14/58;A61K38/22;A61P9/00
• 代理公司: 上海專利商標(biāo)事務(wù)所有限公司 31100
• 代理人: 沈端

相關(guān)申請(qǐng)的交叉參考

本申請(qǐng)要求2012年5月18日提交的美國臨時(shí)申請(qǐng)序列號(hào)61/648,718和2011年8月30日提交的美國臨時(shí)申請(qǐng)序列號(hào)61/529,113的優(yōu)先權(quán)。在先申請(qǐng)的公開內(nèi)容被視作本申請(qǐng)公開的一部分(并通過引用納入本文)。

關(guān)于聯(lián)邦資助的研究的聲明

本發(fā)明在國立衛(wèi)生研究院(National?Institutes?of?Health)授予的基金號(hào)HL036634、HL076611、RRA21J和RRA22J的資助下完成。政府享有該發(fā)明中的某些權(quán)利。

背景

1.技術(shù)領(lǐng)域

本文涉及利鈉多肽。例如，本文提供了涉及利鈉多肽的方法和物質(zhì)，以及利鈉多肽在治療心血管疾病和腎臟疾病中的應(yīng)用。

2.背景信息

利鈉多肽是能夠產(chǎn)生利鈉作用(尿中鈉排泄增加)的多肽。這類多肽可由腦、心、腎和/或血管組織產(chǎn)生。人類中的利鈉多肽家族包括心臟激素心房利鈉肽(ANP)、B型利鈉肽(BNP)、C型利鈉肽(CNP)和利尿素(URO)。利鈉多肽通過鳥苷酸環(huán)化酶受體(即ANP、BNP和URO的NPR-A；以及CNO的NPR-B)和第二信使3’5’環(huán)單磷酸鳥苷(cGMP)起作用(Kuhn，Circ.Res.,93:700-709(2003)；Tawaragi等，Biochem.Biophys.Res.Commun.,175:645-651(1991)；以及Komatsu等，Endocrinol.,129:1104-1106(1991))。

發(fā)明內(nèi)容

本文提供涉及利鈉多肽的方法和物質(zhì)，以及利鈉多肽在治療心血管疾病和/或腎臟疾病中的應(yīng)用。例如，本文提供嵌合多肽，所述嵌合多肽具有利鈉肽(如ANP、BNP、CNP、URO或樹眼鏡蛇屬(Dendroaspis)利鈉肽(DNP))的至少一個(gè)氨基酸區(qū)段(如N末端尾部、環(huán)結(jié)構(gòu)、C末端尾部或其組合)，和血管緊張素多肽的氨基酸區(qū)段(如Ang-(1-7))。

如本文所述，嵌合多肽可被設(shè)計(jì)成含有Ang-(1-7)氨基酸序列連接為CNP環(huán)結(jié)構(gòu)的C末端，連接方式導(dǎo)致嵌合多肽具有刺激人心臟成纖維細(xì)胞產(chǎn)生cGMP的能力。這些結(jié)果表明，嵌合多肽可被設(shè)計(jì)成含有血管緊張素多肽的氨基酸區(qū)段(如Ang-(1-7))和利鈉肽(如ANP、BNP、CNP、URO或樹眼鏡蛇屬(Dendroaspis)利鈉肽(DNP))的至少一個(gè)氨基酸區(qū)段(如N末端尾部、C末端尾部或其組合)，以使所述嵌合多肽能夠顯示活性(如激活cGMP產(chǎn)生的能力)的方式進(jìn)行所述設(shè)計(jì)。在一些情況下，本文提供的嵌合多肽能顯示利尿活性、利鈉活性、激活cGMP的能力、提高腎小球?yàn)V過率的能力、減少腎素生成的能力、減少血管緊張素生成的能力、減少醛固酮生成的能力、降低心臟充盈壓異常升高的能力、優(yōu)化腎血流的能力，或其組合。在一些情況下，本文提供的嵌合多肽可以是嵌合利鈉多肽。

總的來說，本文的一方面涉及一種長度為17～50個(gè)氨基酸殘基的多肽。所述多肽包含或基本由以下序列組成(按照從氨基末端至羧基末端的順序)：(a)SEQ?ID?NO:2中所列序列或SEQ?ID?NO:2中所列序列帶不超過三個(gè)添加、缺失或取代，(b)SEQ?ID?NO:3中所列序列或SEQ?ID?NO:3中所列序列帶不超過五個(gè)添加、缺失或取代，以及(c)SEQ?ID?NO:1中所列序列或SEQ?ID?NO:1中所列序列帶不超過兩個(gè)添加、缺失或取代。所述多肽可具有cGMP激活性質(zhì)。所述多肽可包含SEQ?ID?NO:2中所列序列。所述多肽可包含SEQ?ID?NO:3中所列序列。所述多肽可包含SEQ?ID?NO:1中所列序列。

在另一方面，本文件涉及長度為17～50個(gè)氨基酸殘基的多肽。所述多肽包含，或主要由以下序列組成(按照從氨基末端至羧基末端的順序)：(a)SEQ?ID?NO:4中所列序列或SEQ?ID?NO:4中所列序列帶不超過三個(gè)添加、缺失或取代，(b)SEQ?ID?NO:5中所列序列或SEQ?ID?NO:5中所列序列帶不超過五個(gè)添加、缺失或取代，以及(c)SEQ?ID?NO:1中所列序列或SEQ?ID?NO:1中所列序列帶不超過兩個(gè)添加、缺失或取代。所述多肽可具有cGMP激活性質(zhì)。所述多肽可包含SEQ?ID?NO:4中所列序列。所述多肽可包含SEQ?ID?NO:5中所列序列。所述多肽可包含SEQ?ID?NO:1中所列序列。