[發明專利]用于制備異噁唑基?甲氧基?煙酸的方法

有效

• 申請號: 201280051438.1
• 申請日: 2012-10-17
• 公開（公告）號: CN103889978B
• 公開（公告）日: 2017-02-15
• 發明（設計）人: 帕斯卡爾·多特;史蒂文·保羅·漢隆;斯特凡·希爾德布蘭德;漢斯·艾丁;安德魯·托馬斯;皮爾斯·沃爾德邁爾
• 申請（專利權）人: 霍夫曼-拉羅奇有限公司
• 主分類號: C07D413/12
• 分類號: C07D413/12;C07D413/14;C07D487/04
• 代理公司: 中科專利商標代理有限責任公司11021
• 代理人: 賀衛國,柳春琦

1.一種用于制備式(I)的化合物或其鹽的方法

其中R¹是任選地被一個或多個鹵素取代的苯基，并且R²是氫、烷基或鹵代烷基；所述方法包括使式(IV)的化合物

反應成為式(I)的化合物或其鹽。

2.根據權利要求1所述的方法，其中R¹是苯基，或被一個氟取代的苯基，或被一個氯取代的苯基。

3.根據權利要求1或2中任一項所述的方法，其中R¹是4-氟-苯基。

4.根據權利要求1至3中任一項所述的方法，其中R²是氫或甲基。

5.根據權利要求1至4中任一項所述的方法，其中R²是甲基。

6.根據權利要求1至5中任一項所述的方法，所述方法包括以下反應步驟：

a)將式(IV)的化合物在溶劑中，在堿的存在下水解；之后

b)將雜質通過過濾移除；之后

c)加入在溶劑中的酸；之后

d)將從而獲得的式(I)的化合物的結晶過濾、用醇/水混合物洗滌并干燥。

7.根據權利要求6所述的方法，其中在步驟a)中采用的溶劑是水與甲醇、水與乙醇或水與異丙醇的混合物。

8.根據權利要求6或7中任一項所述的方法，其中在步驟a)中采用的堿是氫氧化鈉、氫氧化鉀或氫氧化鋰。

9.根據權利要求6至8中任一項所述的方法，其中在步驟c)中采用的酸是鹽酸水溶液或硫酸水溶液，并且其中在步驟c)中采用的溶劑是水。

10.根據權利要求1至9中任一項所述的方法，其中所述式(IV)的化合物通過使式(II)的化合物

與式(III)的化合物在堿的存在下反應制備，

其中R³是選自鹵素、-OS(O)₂-烷基或-OS(O)₂-芳基中的離去基團。

11.根據權利要求10所述的方法，其中R³是氯、溴、碘、甲磺酸酯基或甲苯-4-磺酸酯基。

12.根據權利要求10或11中任一項所述的方法，其中R³是氯。

13.根據權利要求10至12中任一項所述的方法，其中使式(II)的化合物與式(III)的化合物反應為式(IV)的化合物包括以下反應步驟：

e)將式(II)的化合物與式(III)的化合物一起溶解在溶劑中；之后

f)將該溶液加入至堿在溶劑中的懸浮液并反應；之后

g)通過加入在溶劑中的酸中和；之后

h)將式(IV)的化合物通過溶劑交換成醇/水而分離，并且隨后過濾并干燥。

14.根據權利要求13所述的方法，其中在步驟e)中采用的溶劑是THF或MeTHF。

15.根據權利要求13或14中任一項所述的方法，其中在步驟f)中采用的堿是氫化鈉或叔丁醇鈉，并且其中在步驟f)中采用的溶劑是THF或MeTHF。

16.根據權利要求13至15中任一項所述的方法，其中在步驟g)中采用的酸是檸檬酸，并且其中在步驟g)中采用的溶劑是水。

17.根據權利要求13至16中任一項所述的方法，其中在步驟h)中，將溶劑交換成水與甲醇、水與乙醇或水與異丙醇的混合物。

18.根據權利要求1至17中任一項所述的方法，其中式(I)的化合物在通過使式(II)的化合物與式(III)的化合物反應為式(IV)的化合物，之后將式(IV)的化合物在不將其分離的情況下直接轉化為式(I)的化合物的疊縮方法中制備。