[發明專利]包含阿曲汀的藥物方法和局部用組合物

無效

• 申請號: 201280049231.0
• 申請日: 2012-10-01
• 公開（公告）號: CN103945836A
• 公開（公告）日: 2014-07-23
• 發明（設計）人: 彼得·舒爾曼;費爾古斯·卡梅倫·比尼;梅爾滕·格特·沃斯
• 申請（專利權）人: 道格拉斯制藥有限公司
• 主分類號: A61K31/07
• 分類號: A61K31/07
• 代理公司: 北京品源專利代理有限公司 11332
• 代理人: 鞏克棟;楊生平

背景技術

1.領域

本發明涉及用于阿曲汀（acitretin）的局部施用的方法和組合物。更具體地，本發明涉及以局部施用的方式使用阿曲汀治療或預防或減輕皮膚病病況的癥狀或體征的方法和組合物。更具體地，本發明涉及包含阿曲汀的方法和組合物，其對治療或預防或減輕角化病尤其是光化性角化病的癥狀或體征有效。

2.相關技術領域描述

a.阿曲汀

阿曲汀((2E,4E,6E,8E)-9-(4-甲氧基-2,3,6-三甲苯基)-3,7-二甲基-2,4,6,8-壬四烯酸)是視黃酸(維生素A衍生物)的合成的芳香類似物，用于治療嚴重牛皮癬、角質化的病癥和對依曲替酯響應的其它皮膚病。阿曲汀為依曲替酯的活性代謝物。阿曲汀可作為口服膠囊和片劑用于全身治療。當被全身吸收時，阿曲汀是已知的導致出生缺陷的原因。阿曲汀最初在1970年代由霍夫曼拉羅什公司開發。美國專利第4,105,681號描述了阿曲汀的合成。

b.光化性角化病

光化性角化病（也稱為“日光性角化病”和“老年角化病”）為皮膚的厚、鱗狀或硬斑的惡化前病況。光化性角化病需要治療，因為在一些情況下它將向鱗狀細胞癌發展。光化性角化病特別適合局部治療，因為病變（lesion）通常為相對局部的。局部治療的缺點可能包括皮膚刺激和低效力。

目前用于光化性角化病的局部治療包括咪喹莫特（以Aldara和Zyclara的商品名銷售）、雙氯芬酸（作為雙氯芬酸鈉（Solaraze）銷售）和5-氟尿嘧啶（Efudix）。

c.制劑

阿曲汀的現有劑型包括口服片劑和膠囊。阿曲汀的已知口服劑型導致藥物被全身吸收——也就是說，遍及全身。全身藥物治療具有所述藥物分布遍及整個身體系統，不僅是實際需要的地方的缺陷。這可能在身體系統內導致除了需要治療的那些的不良的副作用。例如，已知阿曲汀在子宮內暴露的情況下導致出生缺陷。

這因此將是有利的，當使用阿曲汀治療或減輕皮膚病病況的癥狀時，盡可能限制藥物到皮膚（尤其是到需要治療的皮膚區域）的分布并減少或消除全身吸收。“局部施用”是指應用于受試者皮膚的具體區域并僅影響或大體上僅影響其所應用區域的藥物或藥品。

阿曲汀的局部使用已在“Effects?of?topically?applied?acitretin?in?reconstructed?human?epidermis?and?the?rhino?mouse”,J.Invest.Dermatol.2008,Jan;128(1):125-30中由Hsia等人建議。然而，還沒有發布商業化產品。

對于有效的局部用藥劑，它必須容易地從媒介物基質釋放并密切地與要被治療的皮膚相互作用。為了是有效的，理想的情況是局部用組合物的活性物要么是完全溶解的要么是納米尺寸的，以便實現必要程度的滲透。然而，這已證明在阿曲汀的情況下難以實現，尤其因為阿曲汀的溶解特性與其它類維生素A不同。

在乳膏中使用的常用溶劑包括醇或水。然而，阿曲汀通常非常難溶于水，所以水性制劑不大可能臨床有效。阿曲汀也很難溶于合適的醇。而且，使用大量的醇作為局部用制劑的溶劑是不可取的，因為高水平的醇往往刺激使用者的皮膚。

例如，美國專利第5,721,275號公開了類維生素A在高濃度醇中的局部用組合物。

WO2006/053006提議包含類維生素A，無水醇和酯比如烷基苯甲酸酯、棕櫚酸異丙酯、己二酸二異丙酯或肉豆蔻酸異丙酯的組合物。

WO90/14833描述了用于將刺激的活性成分比如類維生素A特別是維甲酸局部應用到皮膚的水性凝膠媒介物。所述組合物包括水性介質、膠凝劑和抗氧化劑。然而，該制劑中的水的量意味著它將不適合與阿曲汀使用，其很可能結晶。而且，所述制劑包含大量的乙醇或異丙醇。

美國專利第4,034,114號描述了由包含視黃醛的局部用組合物組成的緩解角化病癥狀的治療。所述組合物包含大量的醇溶劑和/或依賴在其中阿曲汀比視黃醛更少溶解的溶劑。

美國專利第3,906,108號公開了用于局部應用的維甲酸乳膏劑，其通過包含黃原膠而穩定。這些制劑在實現和維持阿曲汀的溶解中是無效的。

因此難以配制包含阿曲汀的藥學上可接受的局部用乳膏。尤其是，在先前技術的制劑中，阿曲汀有較強的結晶傾向而不是停留在溶液中。

仍然有對具有可接受水平的效力和低刺激性的局部用阿曲汀組合物的需要。

發明概要