[發明專利]作為趨化因子受體調節劑的N-(6-((2R,3S)-3,4-二羥基丁-2-基氧基)-2-(4-氟芐基硫基)嘧啶-4-基)-3-甲基氮雜環丁烷-1-磺酰胺

有效

• 申請號: 201280044385.0
• 申請日: 2012-07-10
• 公開（公告）號: CN103781781A
• 公開（公告）日: 2014-05-07
• 發明（設計）人: S.康諾利;M.R.埃布登;T.蘭格;A.R.斯蒂文;C.R.斯圖爾特;P.M.湯姆林;I.A.S.沃爾特斯;A.J.威廉斯
• 申請（專利權）人: 阿斯利康(瑞典)有限公司
• 主分類號: C07D403/12
• 分類號: C07D403/12;C07D205/04;A61K31/506;C07D317/20;C07D317/24;C07C69/92
• 代理公司: 北京市柳沈律師事務所 11105
• 代理人: 陳桉

技術領域

本發明涉及一些雜環化合物、它們制備中所使用的方法和中間體、含有它們的藥物組合物和它們在治療中的用途。

背景技術

趨化因子在各種疾病和病癥的免疫應答和炎性反應中起重要作用，這些疾病和病癥包括哮喘和變應性疾病及自身免疫病理(autoimmune?pathology)如類風濕性關節炎(rheumatoid?arthritis)和動脈粥樣硬化(atherosclerosis)。這些小的分泌出的分子屬于8-14kDa蛋白質的不斷增加的超家族，該超家族的特征為保守的半胱氨酸基序。目前，所述趨化因子超家族包括三個表現出特征性結構基序的組，即C-X-C、C-C和C-X₃-C家族。所述C-X-C和C-C家族具有序列相似性并且根據NH-近端的半胱氨酸殘基對之間的單個氨基酸插入彼此區分。所述C-X₃-C家族基于在NH-近端的半胱氨酸殘基對之間具有三個氨基酸插入而與其它兩個家族區分開。

C-X-C趨化因子包括嗜中性粒細胞的幾種強效化學引誘物和活化劑，例如白細胞介素-8(IL-8)和嗜中性粒細胞活化肽2(NAP-2)。

C-C趨化因子包括單核細胞和淋巴細胞(但不包括嗜中性粒細胞)的強效化學引誘物。實例包括人單核細胞趨化蛋白1-3(MCP-1、MCP-2和MCP-3)、RANTES(調節活化、正常T細胞表達和分泌的趨化因子(Regulated?on?Activation，Normal?T?Expressed?and?Secreted))、嗜酸性粒細胞活化趨化因子(eotaxin)和巨噬細胞炎癥蛋白1α和1β(MIP-1α和MIP-1β)。

C-X₃-C趨化因子(也稱作fractalkine)為中樞神經系統(CNS)的小膠質細胞以及單核細胞、T細胞、NK細胞和肥大細胞中的強效化學引誘物和活化劑。

研究已經表明，趨化因子的作用是通過G蛋白偶聯受體的亞家族介導的，在這些受體中有稱為如下的受體：CCR1、CCR2、CCR2A、CCR2B、CCR3、CCR4、CCR5、CCR6、CCR7、CCR8、CCR9、CCR10和CCR11(對于C-C家族y)；CXCR1、CXCR2、CXCR3、CXCR4和CXCR5(對于C-X-C家族)和CX₃CR1(對于C-X₃-C家族)。由于調節這些受體的藥物可用于治療例如以上提及的那些病癥和疾病，因此這些受體是藥物開發的良好目標。

PCT專利申請WO2004/011443、WO2006/024823和WO2010/007427披露了用作趨化因子受體的調節劑的嘧啶基磺酰胺衍生物。

發明內容

本發明現提供化合物，所述化合物為：(a)式(I)的吡啶磺酰胺，或(b)其藥用鹽。

本發明的代表性化合物在狗中表現出意料不到長的半衰期。在臨床前物種(例如狗)中的長半衰期表明在人中的長半衰期是可獲得的(Obach?et?al.(1997),J.Pharmacol.Exp.Ther.,283:46-58)。在人中超過12小時的半衰期與每日給藥一次相稱。

此外，為了拮抗人中的靶標受體并因此產生所期望的生物作用，化合物在血漿中應以足以抑制受體功能的濃度存在，并且該濃度必須維持足夠長的時間以在兩次給藥的間期內保持受體抑制。因此，化合物應表現出高效與長半衰期的組合。本發明的代表性化合物表現出在狗中的高效和長測量半衰期的組合。

引起所需作用的最小濃度為Cmin，給藥期(例如，對于每日一次為24小時)結束時維持Cmin的血漿中達到的最大濃度為Cmax。因此，小的Cmax/Cmin比(由長半衰期所致)是有利的，這是因為高Cmax水平更可能造成不利作用。本發明化合物經預測具有小的Cmax/Cmin比。

另一方面，本發明化合物為非鹽形式的式(I)化合物。

在本發明中，應當理解的是，本發明化合物可表現出互變異構現象并且本說明書中的結構式可僅代表可能的互變異構形式中的一種。應當理解的是，本發明涵蓋任意互變異構形式和它們的混合物，并且不僅僅限于所述式內使用的任意一種互變異構形式。

本發明化合物的藥用鹽可包括用藥用無毒堿例如無機堿或有機堿制備的鹽。從無機堿衍生的鹽可為例如鋁鹽、鈣鹽、鉀鹽、鎂鹽、鈉鹽或鋅鹽。用無機堿衍生的鹽可為例如伯胺的鹽、仲胺的鹽或叔胺的鹽。

本發明化合物的藥用鹽可在化合物的最終分離和純化過程中原位制備，或通過使所述化合物單獨與適當的堿反應并分離由此形成的鹽來制備。