[發明專利]抗AXL抗體及其用途

有效

• 申請號: 201280039593.1
• 申請日: 2012-06-22
• 公開（公告）號: CN103747803B
• 公開（公告）日: 2016-10-12
• 發明（設計）人: B·羅伯特;B·福韋爾;G·舍韋;A·雅斯里;C·拉鮑雷;W·勒康內;T·查爾德;C·拉羅奎;A·佩勒格蘭
• 申請（專利權）人: 國家醫療保健研究所;奧里貝斯制藥;蒙彼利埃第一大學;蒙彼利埃-瓦爾多雷勒地區癌癥研究所
• 主分類號: A61K39/395
• 分類號: A61K39/395;C07K16/28
• 代理公司: 北京市金杜律師事務所 11256
• 代理人: 陳文平;徐志明

技術領域

本發明涉及抗Axl抗體及其在診斷和治療方法中的用途。

背景技術

Axl屬于受體酪氨酸激酶（RTK）的TAM亞家族，所述亞家族還包括Tyro3和Mer。TAM受體的特征在于細胞外區中的兩個免疫球蛋白樣結構域和雙重纖連蛋白III型重復序列的組合及細胞質激酶結構域。TAM受體的配體是Gas6（生長停滯特異性因子6）和蛋白S，兩種維生素K依賴性蛋白，其顯示出43%的氨基酸序列同一性并共有相似的結構域結構。每種蛋白具有含11個γ-羧基谷氨酸殘基的N-端Gla結構域，隨后為4個表皮生長因子（EGF）樣模塊，以及由兩個串聯的層粘連蛋白G結構域構成的C-端性激素結合球蛋白（SHBG）樣結構。SHBG結構域對于TAM受體結合和激活來說是必要且充分的，而Gla結構域結合帶負電的膜磷脂并在凋亡細胞的TAM介導的胞吞作用中發揮重要作用。TAM激活和信號傳導參與多種細胞應答，包括細胞存活、增殖、遷移和粘附。

Axl或其配體Gas6的調節異常參與各種人類癌癥的發病機理。Axl的過表達已在廣泛的各種人類癌癥（肺癌、前列腺癌、乳腺癌、胃癌、胰腺癌、卵巢癌、甲狀腺癌、血癌、腎細胞癌以及成膠質細胞瘤……）中報道，并與侵入性、轉移和不良預后有關。這些發現表明，Axl可能涉及腫瘤發生的多個方面（包括腫瘤生長、侵入和血管發生）的調控，因此代表了用于癌癥的治療性干預，特別是用于抗轉移癌療法的開發和用于其他多種癌癥治療（包括耐藥性的治療）的靶標。

因此，已描述了抗Axl單克隆抗體在癌癥治療中的使用。例如，與抗Axl抗體相關的出版物包括WO2009/063965、WO2009/062690和WO2011/014457。

依賴或不依賴于其配體的Axl的其他功能，例如免疫功能的抑制、血小板凝集的激活和病毒感染誘導者（舉例來說，埃博拉和拉沙病毒的攝入被Axl促進），突出了Axl作為治療靶標用于腫瘤學之外的其他應用的潛力。

發明概述

本發明涉及對Axl具有特異性的單克隆抗體，所述抗體包含在H-CDR1區中含SEQ?ID?NO：2、在H-CDR2區中含SEQ?ID?NO：3并在H-CDR3區中含SEQ?ID?NO：4的重鏈可變區，以及在L-CDR1區中含SEQ?ID?NO：6、在L-CDR2區中含SEQ?ID?NO：7并在L-CDR3區中含SEQ?ID?NO：8的輕鏈可變區。所述單克隆抗體通過SEQ?ID?NO：9和SEQ?ID?NO：10結合于Axl的細胞外結構域。

發明詳述

定義：

術語“Axl”具有其在本技術領域中的通常含義，并且是指人類Axl。Axl也被稱為“Ark”、“Tyro-7”、“ufo”或“jtk11”。

術語“抗Axl抗體”是指針對Axl的抗體。