[發(fā)明專(zhuān)利]通過(guò)照護(hù)點(diǎn)藥物動(dòng)力學(xué)曲線分析進(jìn)行治療藥物監(jiān)測(cè)和投配的方法與組合物

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201280038476.3
• 申請(qǐng)日: 2012-05-30
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN104160274A
• 公開(kāi)（公告）日: 2014-11-19
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 武永·恩戈·特里優(yōu)
• 申請(qǐng)（專(zhuān)利權(quán)）人: 奧德特里克公司
• 主分類(lèi)號(hào): G01N33/543
• 分類(lèi)號(hào): G01N33/543;G01N33/00
• 代理公司: 北京清亦華知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理事務(wù)所(普通合伙) 11201
• 代理人: 李志東

相關(guān)申請(qǐng)的交叉引用

本PCT申請(qǐng)要求以下美國(guó)臨時(shí)申請(qǐng)的優(yōu)先權(quán)：2011年5月30日提交的第61／491,268號(hào)、2011年8月3日提交的第61／514,488號(hào)、2011年8月24日提交的第61／526,950號(hào)、2011年9月11日提交的第61／533,250號(hào)、2012年1月3日提交的第61／577,008號(hào)、2012年3月3日提交的第61／606,371號(hào)、2012年3月25日提交的第61／615,312號(hào)以及2012年4月19日提交的第61／635,730號(hào)，各美國(guó)臨時(shí)申請(qǐng)是以全文引用的方式并入本文中。

發(fā)明背景

個(gè)性化醫(yī)療在其用于利用治療劑對(duì)個(gè)別患者進(jìn)行定制治療時(shí)具有以下分量：優(yōu)化投與所述患者的藥物劑量的藥物動(dòng)力學(xué)(PK)分量和使治療模式與所述患者相匹配的藥效學(xué)(PD)分量。治療模式需要了解作用機(jī)制和抗性機(jī)制。預(yù)后性、預(yù)測(cè)性和／或診斷性生物標(biāo)記物的驚人增長(zhǎng)證明，PD生物標(biāo)記物的鑒別已成為大量研究工作的焦點(diǎn)。然而，經(jīng)常忽視PK分量。現(xiàn)在，對(duì)PK的不完全了解正阻礙著PD生物標(biāo)記物測(cè)試發(fā)揮它的全部潛力。

治療藥物監(jiān)測(cè)(TDM)具有通過(guò)改善藥物遞送以及允許正確應(yīng)用生物標(biāo)記物測(cè)試來(lái)改革治療劑的潛力。廣泛地相信可預(yù)測(cè)反應(yīng)的生物標(biāo)記物的鑒別將允許僅對(duì)會(huì)有回應(yīng)的那些人進(jìn)行靶向治療并且分出不會(huì)回應(yīng)治療的那些人。然而，不管疾病對(duì)藥物如何敏感，如果患有疾病的個(gè)體沒(méi)有接收足夠的藥物，那么所述個(gè)體就不會(huì)回應(yīng)。這就是將會(huì)期待TDM能補(bǔ)充并且推進(jìn)當(dāng)前關(guān)于生物標(biāo)記物發(fā)現(xiàn)的努力的原因所在。

然而，典型地，個(gè)性化投配已經(jīng)成為了一種不顧成敗的方法。僅向醫(yī)師提供關(guān)于對(duì)患者進(jìn)行投配的總體指導(dǎo)，而大部分劑量調(diào)整留待對(duì)患者進(jìn)行主觀觀測(cè)。醫(yī)師的案頭參考書(shū)總結(jié)了在研究文獻(xiàn)中發(fā)現(xiàn)的通過(guò)實(shí)驗(yàn)確定的合理藥物劑量范圍。這些范圍比較寬，并且對(duì)所有患者都指定相同的劑量。探究劑量調(diào)整的科學(xué)研究和出版物并不適合于使劑量與個(gè)別患者匹配。相反，它們基于在最壞情況下整個(gè)群體的特征，或者在最好情況下僅患者的子集的特征的平均情況提供較寬劑量范圍。

多次研究認(rèn)識(shí)到，考慮到藥物反應(yīng)的個(gè)體間差異，需要發(fā)現(xiàn)新的方法。過(guò)去幾十年的研究已鑒別了影響藥療的臨床效果的許多因素。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)年齡、性別、種族、體重、肥胖、伴隨發(fā)病率、飲食以及藥物-藥物相互作用都會(huì)影響藥物的藥物動(dòng)力學(xué)和藥效學(xué)。兒科群體、婦女、少數(shù)民族以及年長(zhǎng)者與他們的男性白種人同伴相比往往需要不同的投配日程。

因?yàn)榇罅靠赡芑ハ嘧饔玫淖兞繒?huì)影響個(gè)體對(duì)治療的反應(yīng)，所以面臨著最小化副作用并且最佳化藥物性能這一任務(wù)的醫(yī)師當(dāng)前必須依靠試錯(cuò)法來(lái)改善指定個(gè)體的處方劑量。使用主觀和客觀方法來(lái)識(shí)別不利癥狀并且實(shí)施治療過(guò)程中所必需的改變。普通的監(jiān)測(cè)方法是臨床觀察，它包括由觀察疾病的生理學(xué)體征和癥狀的醫(yī)師進(jìn)行個(gè)別咨詢(xún)和密切的個(gè)人監(jiān)督。這種方法易于出錯(cuò)、耗費(fèi)時(shí)間、昂貴、非常主觀而且會(huì)過(guò)度增加醫(yī)生-患者接觸時(shí)間。此外，患者因暴露于高藥物濃度而承擔(dān)著不必要的毒性風(fēng)險(xiǎn)，或因藥物濃度不足而接收次最佳或無(wú)效的治療濃度。

因此，需要利用治療藥物監(jiān)測(cè)對(duì)個(gè)體進(jìn)行投配的經(jīng)過(guò)改善的方法。

發(fā)明概述

在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了一種對(duì)經(jīng)過(guò)藥物治療的個(gè)體進(jìn)行治療藥物監(jiān)測(cè)的方法。所述方法包括使用在適于構(gòu)建藥物動(dòng)力學(xué)曲線的時(shí)間點(diǎn)獲自所述個(gè)體的至少兩份樣品中的藥物濃度來(lái)構(gòu)建所述藥物在所述個(gè)體中的藥物動(dòng)力學(xué)曲線。所述樣品是在照護(hù)點(diǎn)或使用點(diǎn)通過(guò)采樣或自采樣而收集在照護(hù)點(diǎn)裝置或使用點(diǎn)裝置上，各裝置能夠定量所述藥物；或收集在適合于在由實(shí)驗(yàn)室定量所述藥物之前存儲(chǔ)所述至少兩份樣品的基質(zhì)上。所述藥物動(dòng)力學(xué)曲線包括適合于指導(dǎo)對(duì)所述個(gè)體投配所述藥物的藥物動(dòng)力學(xué)參數(shù)。

所述樣品是在照護(hù)點(diǎn)或服務(wù)點(diǎn)通過(guò)例如自采樣加以收集。可以將樣品應(yīng)用到側(cè)流裝置上以便定量所述藥物，并且將結(jié)果傳送到醫(yī)師或醫(yī)師代理人以供藥物動(dòng)力學(xué)分析。在其他實(shí)施方案中，所述樣品是在照護(hù)點(diǎn)或服務(wù)點(diǎn)通過(guò)例如自采樣收集在合適的存儲(chǔ)基質(zhì)上，例如濾紙，隨后將所述樣品遞送到實(shí)驗(yàn)室以便定量和分析。

在某些實(shí)施方案中，由照護(hù)點(diǎn)或使用點(diǎn)在不同的時(shí)間通過(guò)自采樣從個(gè)體收集的樣品是由實(shí)驗(yàn)室獲得。所述實(shí)驗(yàn)室隨后測(cè)試所述樣品以定量所關(guān)注的藥物，并且基于結(jié)果構(gòu)建藥物動(dòng)力學(xué)曲線。藥物動(dòng)力學(xué)曲線的結(jié)果可以任選地隨增加所述個(gè)體的藥物劑量以便提高效力或減少劑量以便降低毒性風(fēng)險(xiǎn)的建議一起提供。