[發明專利]光學活性2-甲基脯氨酸衍生物的制造方法

有效

• 申請號: 201280035336.0
• 申請日: 2012-07-18
• 公開（公告）號: CN103702981A
• 公開（公告）日: 2014-04-02
• 發明（設計）人: 西山章
• 申請（專利權）人: 株式會社鐘化
• 主分類號: C07D207/16
• 分類號: C07D207/16
• 代理公司: 北京集佳知識產權代理有限公司 11227
• 代理人: 金世煜;趙曦

技術領域

本發明涉及作為醫藥品中間體有用的光學活性2-甲基脯氨酸衍生物的制造方法。

背景技術

作為光學活性2-甲基脯氨酸衍生物的制造方法，已知以下的方法。

現有技術1）通過使外消旋N-（芐基氧基羰基）-2-甲基脯氨酸和奎寧形成鹽，從丙酮中結晶析出，從而取得N-芐基氧基羰基-2-甲基-L-脯氨酸的奎寧鹽。接下來，由丙酮/二乙基醚混合溶劑重復6次重結晶，將得到的奎寧鹽由氨水進行脫鹽，從而取得N-（芐基氧基羰基）-2-甲基-L-脯氨酸的方法（非專利文獻1）。

現有技術2）使L-丙氨酸芐基酯和1-溴-3-氯丙烷反應，進一步進行Boc化，從而取得N-（3-氯丙基）-N-（叔丁氧基羰基）-L-丙氨酸芐基酯。接下來，在二甲基甲酰胺中，將其用六甲基二硅氮烷鋰處理而進行環化反應，在鈀催化劑存在下進行加氫分解，從而制造N-（叔丁氧基羰基）-2-甲基-D-脯氨酸的方法（專利文獻1）。

現有技術文獻

專利文獻

專利文獻1:日本特表2008-535926

非專利文獻

非專利文獻1:Journal?of?Polymer?Science，1977，15，1413-1421

發明內容

現有技術1的方法，由于重復6次重結晶，可知拆分時需要多次的重結晶工序，其不是高效的拆分方法。因此，以往并不知道通過使用光學拆分劑的方法，簡便得到高光學純度的光學活性2-甲基脯氨酸衍生物的方法。此外，對于現有技術2的方法，光學活性2-甲基脯氨酸衍生物的制造中使用昂貴的堿、鈀催化劑等，以工業的規模實施時，未必是有利的方法。

本發明人進行深入研究，結果發現簡便取得光學活性2-甲基脯氨酸衍生物的方法，從而完成本發明。

即，本發明涉及下述化合物（3）的制造方法，其特征在于，使由下述式（1）表示的外消旋2-甲基脯氨酸衍生物和由下述式（2）表示的光學活性1-芳基乙基胺衍生物形成鹽，使由下述式（3）表示的鹽從溶劑中以固體形式析出。

（式中，R¹表示氫原子、或氨基的保護基。）

（式中，R²表示C1～C12的烷基、或C7～C12的芳烷基。Ar表示C6～C12的芳基。＊表示手性碳原子。）

（式中，R¹、R²、Ar、＊與上述相同。）

此外，本發明涉及由下述式（3）表示的光學活性2-甲基脯氨酸衍生物。

（式中，R¹表示氫原子、或氨基的保護基。R²表示C1～C12的烷基、或C7～C12的芳烷基。Ar表示C6～C12的芳基。＊表示手性碳原子。）

根據本發明所述的方法，能夠簡便制造光學活性2-甲基脯氨酸衍生物。

具體實施方式

以下，對本發明詳細進行說明。

本發明的起始原料外消旋2-甲基脯氨酸衍生物由下述式（1）表示：

其中，R¹表示氫原子、或氨基的保護基。具體的，可舉出有機合成中的保護基團（Protective?Groups?in?Organic?Synthesis）第3版（Theodora?W.Greene著，John?Wiley&Sons出版）494～653頁記載的氨基的保護基。優選甲氧基羰基、乙氧基羰基、異丙基氧基羰基、叔丁氧基羰基、苯基氧基羰基、芐基氧基羰基、對硝基芐基氧基羰基等氨基甲酸酯型保護基；乙酰基、三氟乙酰基、新戊酰基、苯甲酰基等酰基型保護基，更優選甲氧基羰基、乙氧基羰基、異丙基氧基羰基、叔丁氧基羰基、苯基氧基羰基、芐基氧基羰基、對硝基芐基氧基羰基等氨基甲酸酯型保護基，特別優選叔丁氧基羰基。

應予說明，上述化合物（1）例如可按照J.Ｍed.Chem.，2009，52，514-523中記載的方法制造。具體的，能夠采用以下方法制造，即，通過將N-（芐基氧基羰基）-脯氨酸甲基酯經雙（六甲基）二硅氮烷鈉和碘甲烷處理而進行α-甲基化，接下來進行堿水解，從而制造對應的N-（芐基氧基羰基）-2-甲基脯氨酸。

本發明中使用的光學活性1-芳基乙基胺衍生物由下述式（2）表示。