[發(fā)明專利]用于肝細(xì)胞癌的診斷、預(yù)后、監(jiān)測(cè)和治療的方法

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201280029124.1
• 申請(qǐng)日: 2012-04-05
• 公開（公告）號(hào): CN103764026B
• 公開（公告）日: 2016-10-19
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 吉爾·古根海姆;伊蘭·本-奧倫;亞夫拉罕·赫什科維茨;亞龍·伊蘭
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 艾倫斯生物科技有限公司
• 主分類號(hào): A61B5/083
• 分類號(hào): A61B5/083
• 代理公司: 北京安信方達(dá)知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理有限公司 11262
• 代理人: 李平;鄭霞

發(fā)明領(lǐng)域

本發(fā)明涉及肝細(xì)胞癌（HCC）的診斷、預(yù)后、監(jiān)測(cè)和治療。具體地，本發(fā)明涉及在HCC的檢測(cè)和監(jiān)測(cè)中使用基于同位素標(biāo)記的辛酸的呼吸測(cè)試。

發(fā)明背景

肝細(xì)胞癌（HCC，也稱為惡性肝細(xì)胞瘤）是肝的原發(fā)惡性腫瘤。HCC最常出現(xiàn)在患有慢性病毒性肝炎（例如，乙型肝炎）和/或具有任何病因的肝硬化的患者中。非酒精性脂肪性肝炎（NASH）也被發(fā)現(xiàn)是形成HCC的危險(xiǎn)因素。其他危險(xiǎn)因素的實(shí)例包括高黃曲霉毒素暴露和鐵過載病癥諸如血色素沉著癥。在某些情況下，隱源性HCC在無肝病歷史或已知危險(xiǎn)因素的患者中形成。

世界范圍內(nèi)的HCC發(fā)病率不斷增加。在世界的一些地方，諸如撒哈拉以南非洲、中國(guó)、香港和臺(tái)灣，可能由于高的肝炎病毒像乙型肝炎病毒和丙型肝炎病毒的暴露及由于環(huán)境病原體的區(qū)域暴露，HCC是主要的健康問題。

HCC的發(fā)病機(jī)理不是完全已知，然而，線粒體功能障礙被暗示參與其中。HCC細(xì)胞顯示具有減弱的線粒體功能的遺傳和代謝變化（Warburg?O(1956).On?the?origin?of?cancer?cells.Science123(3191):309-14）。

HCC的治療可針對(duì)治愈，或集中在癥狀的緩解和生命的延長(zhǎng)。典型地根據(jù)腫瘤的大小和階段選擇治療的類型。當(dāng)腫瘤是小的（小于2-3cm）、限于肝的一葉、不具有肝血管系統(tǒng)的侵入的跡象并呈保存好的肝功能時(shí)，可執(zhí)行手術(shù)切除。其他治療選項(xiàng)包括肝移植、射頻消蝕（RFA）和動(dòng)脈化療栓塞（TACE）（關(guān)于治療方法（algorithm），見，例如，巴塞羅那臨床肝癌（BCLC）分期系統(tǒng)）。在RFA中，通過在圖像指導(dǎo)（諸如X-射線篩查、CT掃描或超聲）下進(jìn)入到腫瘤的針電極將射頻能量傳送至腫瘤。穿過針的射頻波通過熱凝固和蛋白變性導(dǎo)致腫瘤破壞。在TACE中，通過導(dǎo)管向腫瘤直接施用化學(xué)治療，并切斷至腫瘤的血液供給。除了以上描述的程序之外，還可施用口服藥物。例如，甲苯磺酸索拉非尼（Nexavar^TM），一種通過活化內(nèi)在的線粒體通路阻斷腫瘤生長(zhǎng)的口服藥物（Kurosu,“Sorafenib?induces?apoptosis?specifically?in?cells?expressing?BCR/ABL?by?inhibiting?its?kinase?activity?to?activate?the?intrinsic?mitochondrial?pathway”,Cancer?Research2009May1;69(9):3927-36.），被批準(zhǔn)用于患有晚期HCC的患者。

通常，如果早期診斷，小的或緩慢生長(zhǎng)的腫瘤可被成功治愈。然而，早期診斷是困難的，部分因?yàn)樾纬蒆CC的大多數(shù)患者，除了與他們的長(zhǎng)期存在的肝病相關(guān)的癥狀之外不具有癥狀。通常執(zhí)行高風(fēng)險(xiǎn)組，諸如肝硬化患者的監(jiān)控以便于HCC的早期檢測(cè)（見，例如，AASLD?Guidelines）。

HCC的檢測(cè)和診斷典型地基于成像測(cè)試、血清學(xué)測(cè)試和有時(shí)的活組織檢查。成像測(cè)試包括，例如，腹部超聲、螺旋計(jì)算機(jī)斷層掃描（CT）掃描、三相CT掃描和磁共振成像（MRI）。血清學(xué)測(cè)試包括甲胎蛋白（AFP）的血液水平的測(cè)量，其中AFP的高水平與HCC相關(guān)。典型的策略是用AFP和超聲每隔6個(gè)月監(jiān)控。

還執(zhí)行HCC的評(píng)價(jià)作為治療后監(jiān)測(cè)的部分。通常使用對(duì)比增強(qiáng)的CT或MRI放射執(zhí)行治療療效的評(píng)價(jià)和活躍的對(duì)非活躍的HCC的確定。示例性的對(duì)比介質(zhì)（contrast?media）是，一種選擇性保持在腫瘤微血管內(nèi)的碘化油劑。被治療的病灶中血管增強(qiáng)的缺乏典型指示對(duì)治療的積極響應(yīng)。AFP作為隨訪工具不是足夠準(zhǔn)確，且治療后AFP水平的監(jiān)測(cè)無法代替成像。理想的成像間隔是不清楚的，但初始治療后通常使用最初3-4個(gè)月的間隔以監(jiān)測(cè)HCC病灶。

用于HCC診斷和隨訪的標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)具有幾個(gè)缺點(diǎn)。例如，基于CT或MRI的成像方法被認(rèn)為是昂貴的、必須由熟練的從業(yè)者在醫(yī)院執(zhí)行、并與強(qiáng)輻射和副作用相關(guān)，諸如在CT/MRI情況下對(duì)比介質(zhì)引起的腎病。另外，諸如AFP測(cè)量的方法不是足夠地靈敏或特異。