[發明專利]磷蝦油的胃腸外治療應用

在審

• 申請號: 201280028987.7
• 申請日: 2012-06-13
• 公開（公告）號: CN103608023A
• 公開（公告）日: 2014-02-26
• 發明（設計）人: 大衛·F·德里斯科爾
• 申請（專利權）人: 穩定解決方案有限責任公司
• 主分類號: A61K35/56
• 分類號: A61K35/56;A61K8/06;A61P29/00
• 代理公司: 深圳中一專利商標事務所 44237
• 代理人: 張全文

背景技術

磷蝦油是一種獨特的海洋動物油類，包含ω-3或n-3脂肪酸(FAs)，其中生物活性的二十碳五烯酸(EPA)和二十二碳六烯酸(DHA)主要(即，包含高至35%w/w的FA分布)以磷脂或PLs(高達95％w/w)存在，并在該類油中含有多達60％的PLs和高至45％的甘油三酯¹。相反，目前市場上的n3-FAs的胃腸外或可注射的脂質乳液的來源含有約30至60％w/w的濃度，但幾乎完全包含在魚油甘油三酯(TG)中。值得注意的是，歐洲藥典(Pharm?Eur)對來源于魚油甘油三酯的n3-FAs有兩條官方各論(Monograph)。第一條各論收錄于1999年，并包括以下題目，各論號及規格：

1.ω-3酸甘油三酯，歐洲藥典各論1352

(ω-3酸(acidorum)甘油三酯)

內容：

ω-3酸EPA和DHA的含量總和，以甘油三酯表示：最小值45.0%；總ω-3酸，以甘油三酯表示：最小值60.0%。

2005年，第二條歐洲藥典各論被收錄，該各論包括以下題目，各論號及規格：

2.魚油，富含ω-3酸，歐洲藥典各論1912

(魚油(Piscis?oleum)ω-3酸甘油三酯)

內容：

EPA，以甘油三酯表示：最低13.0％，

DHA，以甘油三酯表示：最低：9.0％，

總ω-3酸，以甘油三酯表示：最低28.0％。

這兩條各論中，只有歐洲藥典各論1352專門指出用于胃腸外用途²。然而，取決于制造商，兩種市售胃腸外乳液使用了各論1352或1912之一的標準，即一個品牌的含魚油可注射乳液含有約二分之一的濃度的生物活性的ω-3脂肪酸，EPA和DHA相較于另一品牌的含魚油乳液，因此它們不是生物等價的³。理想情況下，可有利地使用歐洲藥典各論1352的說明，顯著純化的n3-FAs的魚油甘油三酯來源，尤其是通過靜脈途徑給藥時。

ω-3脂肪酸被列入高度多不飽和脂肪酸(PUFA)，其含有多個雙鍵，是非常容易受到氧化降解。不飽和脂肪酸的具體命名法包括三種一般術語：1)碳數；2)雙鍵數；和3)具有第一個雙鍵的碳。有三個主要家族的不飽和脂肪酸在人體代謝過程中是重要的，它們包括ω-3家族(例如，含有20個碳原子的EPA，其中5個雙鍵從烴鏈的甲基端的第3個碳開始，記為20:5n3)；ω-6家族(例如，含有20個碳原子的花生四烯酸或AA，4個雙鍵自第6個碳開始，記為20:4n6)；最后，ω-9家族(例如，含18個碳原子的油酸，1個雙鍵自第9個碳開始，記為18:1n9)。它們分別被歸類為高度多不飽和脂肪酸，多不飽和脂肪酸和單不飽和脂肪酸。高度PUFA，如EPA(20:5n3)和DHA(22:6n3)的氧化，不僅降低了其重要的臨床應用的生物活性(如在炎癥、氧化應激、免疫抑制和局部缺血中的療效下降)，而且還產生稱為活性氧類的不穩定的降解產物，它們可能具有臨床相關的和對重要器官(如心臟、腦、肺、肝和腎)的有害的副作用，尤其是對于危重患者在急性代謝應激(即系統性炎癥反應綜合征)期間。因此，使得可注射脂質乳液中的基于植物的或基于海洋的多不飽和脂肪酸的氧化最少化是有需要的。這可以基于在甘油酯骨架上的多不飽和脂肪酸的定位來實現，在這方面(以及相對于生物利用度)位置-2是最優選的。或者，抗氧化劑，如α-生育酚，或者是少量地天然存在的(例如，在大豆油中的α-生育酚，～20mg/L)或以大約200mg/L的量加入到脂質可注射乳液制劑中。α-生育酚是一種胃腸外抗氧化劑，它保護這些生物活性的脂肪酸免受化學分解和隨后的潛在臨床損害，并且它由歐洲和美國藥典(USP)同時確認為合適的胃腸外藥物佐劑。另一方面，除了其高PL含量，磷蝦油還具有另一個獨特的屬性，因為它包含了天然存在的抗氧化劑，蝦青素，但含量為常用的多不飽和甘油三酯的水包油胃腸外乳液中天然存在的抗氧化劑的高至10×到100×倍的量¹。蝦青素沒有被批準用于人類的胃腸外表面活性劑。