[發(fā)明專利]是蛋白TRF2調(diào)節(jié)劑的新型肽和包含其的組合物

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201280026902.1
• 申請日: 2012-04-27
• 公開（公告）號: CN103562219A
• 公開（公告）日: 2014-02-05
• 發(fā)明（設(shè)計）人: C·達爾法拉;N·東洛熱;J-M·博托
• 申請（專利權(quán)）人: ISP投資公司
• 主分類號: C07K14/47
• 分類號: C07K14/47
• 代理公司: 永新專利商標代理有限公司 72002
• 代理人: 王健

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及化妝領(lǐng)域。其涉及作為TRF2蛋白調(diào)節(jié)化合物的以下通式(I)的肽化合物:

R₁–(AA)_n–X₁–X₂–X₃–Lys–Lys–Gln–Lys–Trp–X₄–(AA)_p–R₂??(I)

因此其對DNA雙鏈斷裂有端粒保護作用和預(yù)防作用。包含在化妝組合物中的所述肽化合物意在預(yù)防和/或延緩延緩和/或治療老化的皮膚跡象。

衰老是影響“正常”組成人體的所有細胞的生物過程。生理性地，這涉及人體的一般老化,無論它們是皮膚細胞、毛發(fā)細胞、器官細胞等。

已有科學(xué)論證：衰老具體地是由端粒縮短(復(fù)制衰老)或由嚴重的或長期的暴露于生理應(yīng)激信號(例如氧化應(yīng)激)引起的。研究用以限制細胞衰老的并因此限制人類的老化跡象的方法之一包括作用于端粒縮短和/或限制氧化應(yīng)激對DNA的作用。

端粒由序列TTAGGG的重復(fù)和特定蛋白形成。端粒位于染色體的端部并確保其穩(wěn)定性。與端粒相關(guān)的蛋白有與雙鏈端粒DNA直接結(jié)合的TRF1和TRF2蛋白(TRF表示端粒結(jié)合因子)，或自身結(jié)合至單鏈3’端的POT1蛋白。在細胞分裂中，復(fù)制期間TTAGGG基序在轉(zhuǎn)運中丟失。端粒的這種丟失由反轉(zhuǎn)錄酶、端粒酶部分補償，由此保證最佳長度，所述端粒酶在先前存在的端粒端從頭合成端粒重復(fù)。所產(chǎn)生的問題是在體細胞中這種端粒酶的活性特別低，導(dǎo)致在各染色體復(fù)制中的端粒縮短。目前用于限制皮膚老化以及其衰老的策略之一包括增強皮膚細胞的端粒酶活性。但是這導(dǎo)致所述細胞的無限增殖化，所述無限增殖化是不期望的因為無限增殖化的細胞可能與癌細胞相關(guān)。

申請人探索了另一途徑以嘗試通過調(diào)節(jié)端粒相關(guān)蛋白和更具體地TRF2蛋白的量來延緩細胞衰老。因此申請人開發(fā)了以下通式(I)的化合物:

R₁–(AA)_n–X₁–X₂–X₃–Lys–Lys–Gln–Lys–Trp–X₄–(AA)_p–R₂(I)

所述化合物能夠通過調(diào)節(jié)端粒相關(guān)蛋白(TRF)的量預(yù)防和/或延緩和/或治療老化皮膚跡象。由于調(diào)節(jié)存在于細胞中的TRF蛋白的量，它們在預(yù)防皮膚細胞損傷時DNA雙鏈斷裂的發(fā)生也是有用的。

如專利申請US20020076719、WO9836066、或WO2004092395中所述，之前已有提議TRF蛋白調(diào)節(jié)化合物或端粒穩(wěn)定劑。但是上文引用的文獻中，沒有一篇描述或公開了本專利申請公開的肽化合物、或此類化合物化妝用途作為抗老化皮膚跡象的物質(zhì)。

因此本發(fā)明首先涉及以下通式(I)的肽化合物:

R₁–(AA)_n–X₁–X₂–X₃–Lys–Lys–Gln–Lys–Trp–X₄–(AA)_p–R₂??(I)

第二，本發(fā)明涉及化妝組合物，其包含所述通式(I)的肽化合物作為活性成分。

另外，第三，本發(fā)明涉及包含所述通式(I)的肽化合物的組合物的化妝用途，用以預(yù)防和/或延緩和/或治療老化皮膚跡象。具體而言，所述化妝組合物可用于：(i)調(diào)節(jié)端粒相關(guān)蛋白(TRF)的量和/或延緩皮膚細胞的衰老，(ii)預(yù)防損傷時皮膚細胞中DNA雙鏈斷裂的發(fā)生，(iii)預(yù)防和/或治療皮膚光老化的皮膚跡象，和最后(iv)保護皮膚免受外部應(yīng)激。

最后，第四，本發(fā)明涉及依靠包含式(I)的所述肽化合物的組合物對于待處理的皮膚或皮膚附屬物進行化妝治療的方法，或依靠根據(jù)本發(fā)明的肽限制端粒的降解而不改變端粒酶的量和/或活性的化妝治療方法。

根據(jù)本發(fā)明的肽化合物，特征在于其：

-調(diào)節(jié)端粒相關(guān)蛋白(TRF)和具體的TRF2蛋白的量；

-限制具有老化細胞表型的細胞內(nèi)波形蛋白細胞骨架的蛋白的增加和聚集；

-限制經(jīng)受甲基乙二醛的皮膚活組織的損傷外觀；和

-總之，使得可以預(yù)防和/或延緩和/或治療經(jīng)治療的細胞中的衰老跡象。

本發(fā)明首先涉及通式(I)的肽化合物：