[發明專利]用于識別個體對免疫球蛋白療法的響應性的實驗和方法

無效

• 申請號: 201280022134.2
• 申請日: 2012-06-06
• 公開（公告）號: CN103597096A
• 公開（公告）日: 2014-02-19
• 發明（設計）人: 斯蒂芬·繆爾;托馬斯·杰賽;克里斯蒂安·嘉科碧;斯蒂芬·哈格;約根·羅米申
• 申請（專利權）人: 歐克塔醫藥公司
• 主分類號: C12Q1/68
• 分類號: C12Q1/68
• 代理公司: 廣州粵高專利商標代理有限公司 44102
• 代理人: 倪小敏

本發明涉及用于確定個體對免疫球蛋白療法的響應性的方法。

當B細胞表面上的抗體(B細胞受體)結合至特異性外源抗原時，B細胞即識別病原體。作為響應，B細胞分裂并分化成漿細胞，而漿細胞分泌出成千上萬的識別激活抗原的抗體拷貝。抗體(也稱免疫球蛋白)識別各種靶標，包括許多不同的化合物、結構體以及作為細胞結構體的一部分的那些物質，并且中和它們的生物學效果。免疫復合物被快速清除，導致“靶標”分子被去除，因此，識別、結合和去除功能無疑是具有必可或缺的重要性，缺乏免疫球蛋白水平或免疫球蛋白水平減少的患者易于患嚴重且反復的感染，這顯得免疫球蛋白的功能更加重要。除了針對侵入物的這種保護功能之外，免疫球蛋白在平衡和調節免疫系統方面承擔著重要的調節功能。免疫球蛋白產物通常來源于混合的血液或血漿捐獻，并且根據專業人員孰知的方法制備，它們用于治療IMID(免疫介導炎性疾病)以及所謂的AID(自身免疫疾病)，而這些定義可能表達出一種疾病的相同或重疊特征。免疫球蛋白G(IgG)濃縮物通經常靜脈內(IVIG)或皮下(SCIG)施用，但也可經肌肉內、吸入、眼內、口服或局部施用。當B細胞攻擊性地與自身反應時，則病理學潛能達到極限。因此，在患有自身免疫疾病或免疫介導炎性疾病(IMID)的患者中，B細胞清除被視為一種吸引人的療法不令人驚訝。

自然殺傷(NK)細胞是大顆粒淋巴細胞，屬于先天免疫系統，因為不同于適應性或抗原特異性免疫系統中的T淋巴細胞或B淋巴細胞，NK細胞不會對T細胞受體或免疫球蛋白基因的種系構造進行重排。NK細胞是淋巴細胞譜系，具有細胞毒性功能和生成細胞因子的效應分子功能。NK細胞基于對NK細胞譜系相對特異性的激活受體和抑制性受體完成對細胞的選擇性裂解。激活受體，例如NKG2D，識別表達在轉化的或受感染的細胞上的天然應力信號配體(natural?stress?signal?ligand)或病原體來源的配體。相反，CD94-NKG2A復合體的抑制性受體，KIR家族(殺傷細胞免疫球蛋白樣受體)，自體結合而不結合至同種異體MHC?I(主要組織相容性復合物I)。KIR受體是高度多態性的，在NK細胞中不均勻地表達，并且在NK細胞自身耐受性方面具有重要作用。在許可(licensing)過程中，NK細胞在進行了生長期間抑制性受體和自身MHC之間的生產性相互作用之后獲得了功能。被許可的NK細胞表達幾種可能的抑制性受體等位基因中的至少一個。因此，NK細胞中的MHC識別是多樣化的，因而至少一種NK細胞亞群將響應任何單個MHC?I類分子的下調。當激活NK細胞效應分子功能就緒時，會分泌IFN-γ，并且增強粒酶和穿孔素釋放。NK細胞還表達Fcγ受體，其識別幾個IgG子類，以介導抗體依賴性細胞毒性。這些受體以及它們在NK細胞監測和細胞溶解中的作用已被充分研究，并且與NK細胞的身份緊密相連。在流式細胞儀上，所謂的CD56^明和CD56^暗可被區分出來哪個表達或不表達Fcγ?RIII?(CD16)。本領域技術人員孰知基于“設門(gating)”的流式細胞儀結果的解釋。

因此，可識別出4中主要的亞群，它們是：

CD16+?/?CD56^明

CD16+?/?CD56^暗

CD16-?/?CD56^明

CD16-?/?CD56^暗。

NK細胞是宿主防御的重要部分。但是，如果被異常調節，例如由于疾病導致或在疾病過程中被異常調節，它們可引導自身攻擊“自身結構體”，導致嚴重的病理學結果，像攻擊器官結構體和外周系統和腦中的寡樹突膠質細胞。雖然導致這種自身攻擊的機制尚未完全明白，但需要重新獲得對這些細胞的控制并將它們的殺傷功能降低至生理上合理的水平。因為殺傷效率與效應分子的脫顆粒和釋放緊密相關，因此一個目的就是控制這種脫顆粒作用以降低損害。