[發明專利]溶瘤作用中的禽偏肺病毒

在審

• 申請號: 201280017841.2
• 申請日: 2012-04-11
• 公開（公告）號: CN103491970A
• 公開（公告）日: 2014-01-01
• 發明（設計）人: C.C.施里爾
• 申請（專利權）人: 英特維特國際股份有限公司
• 主分類號: A61K35/76
• 分類號: A61K35/76;A61P35/00
• 代理公司: 中國專利代理(香港)有限公司 72001
• 代理人: 劉健;萬雪松

本發明涉及用于治療的禽偏肺病毒(AMPV)和用于治療的包含禽偏肺病毒(AMPV)的藥物組合物。

已知某些病毒可以根除腫瘤已有幾十年。通常已知此類病毒為溶瘤病毒。盡管可溶瘤的腫瘤數相對低，但在幾種病毒屬中發現了它們。尤其是以下屬的溶瘤成員是已知的：腺病毒、皰疹病毒、多瘤病毒、痘病毒、細小病毒、呼腸孤病毒、正黏液病毒、副黏液病毒、彈狀病毒、冠狀病毒、小核糖核酸病毒、披膜病毒和逆轉錄病毒。Vaha-Koskela,?M.等近期的小綜述給出了溶瘤病毒在癌癥治療中的概述(Cancer?Letters?254:?178-216?(2007))。

所有溶瘤病毒均要面對的問題是在第一次劑量施用后，針對所用病毒的免疫開始建立。而且，考慮到腫瘤細胞中不可預知的分化和去分化途徑，很可能某一腫瘤塊的某些個別腫瘤細胞對癌癥治療中所用的溶瘤病毒變得具有抗性。例如，這可能是由于此類腫瘤細胞喪失了對該溶瘤病毒的受體這一事實。

如果僅由于這些原因，則存在對新溶瘤病毒的需要，其可以在開始癌癥治療時使用或當其他溶瘤病毒在癌癥治療中沒有效果時用作替代物。

目前令人驚奇地發現，活禽病毒(火雞鼻氣管炎病毒，目前也已知為禽偏肺病毒(AMPV))出人意料地在哺乳動物細胞中具有溶瘤作用。

火雞鼻氣管炎(TRT)病毒或禽偏肺病毒是副黏液病毒科病毒科中偏肺病毒屬的成員。偏肺病毒具有反義極性的單鏈非分段RNA基因組。

在副黏液病毒科中，直至目前，已知四個屬的病毒包括一種溶瘤成員：禽腮腺炎病毒屬中的一個成員(新城疫病毒)、麻疹病毒屬中的一個(具體麻疹毒株)、呼吸道病毒屬中的一個(仙臺病毒)和德國麻疹病毒屬中的一個(腮腺炎病毒)。

直至目前，仍不知道或者懷疑副黏液病毒科的偏肺病毒屬具有顯示出溶瘤特性的成員。

偏肺病毒屬具有兩個成員，其中之一是上述的AMPV，另一個成員是人偏肺病毒(HMPV)。兩種病毒均導致呼吸道疾病；在人中為HMPV以及在家禽中為AMPV。

正是偏肺病毒的融合蛋白(F)負責向性中的差異。De?Graaf等已經令人信服地顯示HMPV不能感染家禽。并且反之亦然，從未報道AMPV在哺乳動物中導致疾病或甚至任何臨床癥狀。(De?Graaf?M.,等,?J.?Gen.?Virol.?90:1408-1416?(2009))。

此外，無論是HMPV或AMPV，均未描述任何抗腫瘤作用。

在同樣劑量下，活AMPV選擇性殺死哺乳動物腫瘤細胞而非哺乳動物正常分化細胞和哺乳動物正常增殖細胞。選擇性殺死哺乳動物腫瘤細胞這一特征將進一步稱為抗腫瘤作用。

抗腫瘤作用表示無論作用方式如何，腫瘤的個別細胞由病毒殺死。例如，由于病毒裂解這些細胞，因此它們可以對細胞具有抗腫瘤作用：認為裂解病毒株破壞受感染細胞的質膜。抗腫瘤作用的另一形式例如見于非裂解病毒；它們似乎干擾細胞的代謝并且由于該作用方式而導致細胞死亡。

AMPV的抗腫瘤作用使病毒非常適合用于癌癥治療。

因此，本發明的第一個實施方案涉及用于哺乳動物中癌癥治療的活禽偏肺病毒(AMPV)。

優選地，AMPV用于針對乳腺癌、肺癌、前列腺癌、成膠質細胞瘤、纖維肉瘤、卵巢癌、子宮頸癌、膀胱癌或結腸癌、或針對黑素瘤的癌癥治療。

更優選地，AMPV用于針對結腸癌的癌癥治療。

為了具有抗腫瘤作用，AMP病毒必須以對腫瘤細胞具有細胞毒性的量來施用。該量稱為細胞毒性量。因此，AMPV的細胞毒性量是誘導腫瘤細胞死亡所必需的病毒的量。

理論上說，一個AMPV可以感染并殺死一個腫瘤細胞。因此對于誘導腫瘤細胞死亡所必需的AMPV的細胞毒性量將為每個細胞一個病毒。

然而，在實際環境中，技術人員將施用是待感染的腫瘤細胞數的多倍的量。

盡管如此，將需要非常少量的病毒以誘導抗腫瘤作用。每劑量10³個蝕斑形成單位(pfu)的病毒數已經足以攻擊少量的腫瘤細胞。因此，對于許多實踐目的，低至10³?pfu個病毒的數目已經能夠認為是細胞毒性量。

然而，將清楚的是，如果施用的病毒量太少以致于僅少量腫瘤細胞被感染，則在第一輪感染已經產生了能夠感染進一步的腫瘤細胞的新的子代病毒之前，會過去一些時間。對于后續的復制輪次同樣是這樣，并且同時將建立針對病毒的免疫應答并干擾病毒。因此，優選一次施用更高數量的病毒。在那種情況下，許多腫瘤細胞將同時獲得感染，并且因此許多腫瘤細胞將在建立針對病毒的免疫之前獲得感染。