[發明專利]基于脂質的納米粒子

有效

• 申請號: 201280017548.6
• 申請日: 2012-04-06
• 公開（公告）號: CN104144708B
• 公開（公告）日: 2017-07-28
• 發明（設計）人: A·安娜普拉戈達;J·L·艾瑞克森;E·A·塔尼夫姆;I·達斯格普塔;S·C·庫克
• 申請（專利權）人: 德克薩斯大學系統董事會;阿爾茲卡生物科學公司;休斯頓大學系統董事會
• 主分類號: A61K49/04
• 分類號: A61K49/04;A61K49/18;A61K49/12;A61K47/48;A61K49/00;A61K9/127
• 代理公司: 北京市鑄成律師事務所11313
• 代理人: 孟銳

相關申請的交叉引用

本申請要求2011年4月6日提交的美國臨時專利申請第61/472,605號的優先權，該美國臨時專利申請的全文以引用的方式并入本文。

有關聯邦政府資助的研究或發展的申明

本發明是在政府支持下在美國國防部授予的W81XWH-09-2-0139的資助下完成的。政府享有本發明的某些權利。

發明背景

阿爾茨海默病(“AD”)是一種神經退行性疾病，其特征是記憶力減退及其他認知缺陷。AD是癡呆癥的最常見形式，并且影響每八位65歲以上的人中的一位及每兩位85歲以上的人中的一位。AD在美國是第六大致死原因。超過550萬美國人患有AD，每年的花費估計為2000億USD。到2050年，據預測AD將影響超過2000萬美國人，每年付出的代價為1.1萬億USD(在2011年，美元)。在世界各地，2011年的估計數字為超過3700萬患者，相關的花費超過6000億(USD)。

鑒別和治療AD的重大障礙是缺乏有效的診斷測試。目前，AD通常通過尸檢病理組織學分析來最終診斷。在活患者中的診斷主要依靠用于檢測認知損害的精神病學測試。然而，AD的主要神經病學特征—細胞外淀粉樣蛋白-β(“Αβ”)斑塊沉積及細胞內神經元纖維纏結—在臨床癥狀可被辨別的很久之前就已出現。Αβ沉積還代表出血性中風的主要危險因素。

因而，需要適合于在體內使顱內Αβ斑塊沉積物成像、用于診斷目的及用于監測以阻止Αβ斑塊沉積為目的的療法的有效性的組合物和方法。當前途徑存在包括以下缺陷在內的大量缺陷中的一個或多個：侵害性、成像劑對Αβ沉積物沒有特異性、不合適的分辨率、成像劑不能有效地穿過血腦屏障(“BBB”)、成像劑的一部分有在Αβ沉積物附近誘導不合適的高促炎性反應的趨勢，及不合適的細胞毒性。因而，進一步需要適合于在體內使顱內Αβ斑塊沉積物成像，但不具有當前途徑的一個或多個缺陷的組合物和方法。還進一步需要適合于治療或輔助治療或預防AD的組合物和方法。

發明概要

在一個實施方案中，提供了式I化合物，或其藥學上可接受的鹽或前藥：

其中R、R₁、R₂、R₁’、R₂’＝H、F、Cl、Br、I、烷基、芳基、OH、O-烷基、O-芳基、NH₂、NH-烷基、N-二烷基、羧基、磺酰基、氨基甲酰基，或糖基。

在一個實施方案中，可使式I芳族雜環與親水性聚合物(例如聚乙二醇(“PEG”)等)及脂質，例如1,2-二棕櫚酰基-sn-甘油-3-磷酸膽堿(“DPPC”)、1,2-二硬脂酰基-sn-甘油-3-磷酸乙醇胺(“DSPE”)、1,2-二硬脂酰基-sn-甘油-3-磷酸膽堿(“DSPC”)、1,2-二棕櫚酰基-sn-甘油-3-磷酸乙醇胺(“DPPE”)等綴合，從而形成脂質-親水性聚合物-式I配體綴合物。在一個實施方案中，可將脂質-親水性聚合物-式I配體綴合物摻入到脂質體組合物中。

在一個實施方案中，提供了使患者中的淀粉樣蛋白沉積物成像的方法，所述方法包括：

將可檢出量的包含脂質-親水性聚合物-式I配體綴合物的脂質體組合物引入到患者中；

預留出足夠的時間供脂質體組合物與一種或多種淀粉樣蛋白沉積物締合；以及

檢測與一種或多種淀粉樣蛋白沉積物締合的脂質體組合物。

在一個實施方案中，提供了式II化合物，或其藥學上可接受的鹽或前藥：

其中R、R₁、R₂、R₁’、R₂’＝H、F、Cl、Br、I、烷基、芳基、OH、O-烷基、O-芳基、NH₂、NH-烷基、N-二烷基、羧基、磺酰基、氨基甲酰基，或糖基。

在一個實施方案中，可使式II芳族雜環與親水性聚合物(例如PEG等)及脂質(例如DPPC、DSPE、DSPC、DPPE等)綴合，從而形成脂質-親水性聚合物-式II配體綴合物。在一個實施方案中，可將磷脂-親水性聚合物-式II配體綴合物摻入到脂質體組合物中。

在一個實施方案中，提供了使患者中的淀粉樣蛋白沉積物成像的方法，所述方法包括：

將可檢出量的包含脂質-親水性聚合物-式II配體綴合物的脂質體組合物引入到患者中；

預留出足夠的時間供脂質體組合物與一種或多種淀粉樣蛋白沉積物締合；以及

檢測與一種或多種淀粉樣蛋白沉積物締合的脂質體組合物。