[發明專利]用于治療癌癥的方法有效
| 申請號： | 201280015900.2 | 申請日： | 2012-03-30 |
| 公開（公告）號： | CN103458896A | 公開（公告）日： | 2013-12-18 |
| 發明（設計）人： | 查爾斯·哈特;馬克·馬泰烏齊;約翰·柯爾德 | 申請（專利權）人： | 施瑞修德制藥公司 |
| 主分類號： | A61K31/4168 | 分類號： | A61K31/4168;A61K31/66;A61P35/00 |
| 代理公司： | 北京弘權知識產權代理事務所(普通合伙) 11363 | 代理人： | 榮文英;郭放 |
| 地址： | 美國加利*** | 國省代碼： | 美國;US |
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| 摘要： | |||
| 搜索關鍵詞： | 用于 治療 癌癥 方法 | ||
相關申請的交叉引用
本申請根據35U.S.C.119(e)要求于2011年4月1日提交的美國臨時申請號61/470,921的優先權，其全部內容以引用方式結合于本文。
技術領域
本發明涉及利用缺氧激活前藥與同源定向修復抑制劑組合治療癌癥。
背景技術
TH-302是一種臨床上開發用于治療癌癥的缺氧激活前藥。參見PCT公開第2007/002931號；第2008/083101號；第2010/048330號；第2012/006032號；和第2012/009288號；以及2011年4月15日提交的美國專利公開第61/475,844號，每一篇專利均以引用方式結合于本文作為參考。TH-302在缺氧條件下釋放DNA交聯溴代異磷酰胺（Br-IPM，溴代異氨基磷酸酯）。TH-302是一種缺氧激活前藥（HAP），其作用機制包括DNA烷基化，導致DNA交聯。盡管臨床實驗已經對TH-302的抗癌效力作出了有前景的報道，但是在單藥療法和與其他抗癌劑組合治療中，仍然需要使利用TH-302和其他缺氧激活前藥治療癌癥的效力增加。本發明滿足了這種需要。
發明內容
在一方面，本發明提供了利用TH-302和具有相同或相似作用機制的其他缺氧激活前藥來治療癌癥的方法，這樣的方法包括將治療有效量的TH-302或其他缺氧激活前藥結合一種治療有效量的藥物，包括FDA或其他管理機構批準的下調（或抑制）DNA的同源定向修復（HDR）的藥物（其在本文中可被稱為“HDR抑制劑”）來給予。
在不同的實施方式中，該缺氧激活前藥為式I的化合物或其可藥用鹽：
其中Y2為O、S、NR6、NCOR6或NSO2R6，其中R6為C1-C6烷基、C1-C6雜烷基、芳基、或雜芳基；R3和R4獨立地選自2-鹵代烷基、2-烷基磺酰氧基烷基、2-雜烷基磺酰氧基烷基、2-芳基磺酰氧基烷基、和2-雜烷基磺酰氧基烷基；R1具有式L-Z3；L為C(Z1)2；每個Z1獨立地為氫、鹵素、C1-C6烷基、C1-C6雜烷基、芳基、雜芳基、C3-C8環烷基、雜環基、C1-C6?；?、C1-C6雜?；⒎减；?、或雜芳?；?；或L為：
Z3為具有選自下式的式的生物還原基團：
其中每個X1獨立地為N或CR8；X2為NR7、S、或O；每個R7獨立地為C1-C6烷基、C1-C6雜烷基、C3-C8環烷基、雜環基、芳基或雜芳基；且R8獨立地為氫、鹵素、氰基、CHF2、CF3、CO2H、氨基、C1-C6烷基、C1-C6雜烷基、C1-C6環烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基氨基、C1-C6二烷基氨基、芳基、CON(R7)2、C1-C6?；1-C6雜酰基、芳?；螂s芳?；?。在不同的實施方式中，本發明的方法中使用的化合物為選自由TH-281、TH-302和TH-308（結構如下文所示）組成的組中的式I化合物。
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