[發明專利]涂覆有親水材料的氧化鐵納米顆粒的制備方法和使用其的磁共振成像造影劑

有效

• 申請號: 201280008230.1
• 申請日: 2012-02-06
• 公開（公告）號: CN103347543B
• 公開（公告）日: 2016-11-16
• 發明（設計）人: 玄澤煥;樸元哲;樸镕一
• 申請（專利權）人: 韓華石油化學株式會社
• 主分類號: A61K49/18
• 分類號: A61K49/18;A61K49/04;A61K9/28;A61K9/16;A61K47/30
• 代理公司: 北京路浩知識產權代理有限公司 11002
• 代理人: 謝順星;王朋飛

技術領域

本發明涉及涂覆有親水材料的氧化鐵納米顆粒的制備方法，其中，涂覆有機材料的單分散氧化鐵納米顆粒是親水的，本發明還涉及包括該納米顆粒的磁共振成像造影劑。更具體而言，本發明涉及涂覆有親水材料的氧化鐵納米顆粒的制備方法，其包括將涂覆有機材料的氧化鐵納米顆粒附著至鹽粒上，在高溫下對其進行退火以將有機材料從納米顆粒的表面移除，并將納米顆粒與親水材料的水溶液混合，由此獲得其表面已涂覆有親水材料的氧化鐵納米顆粒，還涉及包括由此形成的納米顆粒的造影劑。

背景技術

磁性納米顆粒已廣泛用于比如細胞標記、磁共振成像（MRI）、藥物遞送和過熱癥這樣的生物醫學領域。在各種磁性納米顆粒中，基于超順磁氧化鐵的納米顆粒作為T2MRI造影劑已得到廣泛研究，因為其具有高磁化率和超順磁性能。目前商業上可獲得的T2MRI造影劑，比如Feridex、Resovist和Combidex，是使用氯化鐵還原和在親水聚合物水溶液中共沉淀制造的（C.W.Jung,et.al.Magn.Reson.Imaging1995,13,661）。

然而，由此制造的氧化鐵納米顆粒具有一些缺點。因為其在水溶液中合成，因此難于進行100℃或以上的高溫反應，并由于低結晶度而使磁性下降。最近，為了克服如此這些缺陷，正在對怎樣改善材料磁性并開發新的T2MRI造影劑進行深入研究。在過去十年中開發了具有一致性和高結晶度的氧化鐵納米顆粒的合成方法并且其大量生產已成為可能（J.Park,et.al.Nat.Mater.2004,3,891）。例如，據報道，錳鐵氧體（MnFe₂O₄）納米顆粒具有很高的磁性，因此顯示了出色的T2對比效果（J.-H.Lee,et.al.Nat.Med.2007,13,95）。

然而，不同于商業上可獲得的T2MRI造影劑，在100℃或以上的高溫下合成的磁性納米顆粒不分散于水溶液中，因為其涂覆有疏水性表面活性劑。對于生物醫藥用途，這類疏水性磁性納米顆粒應涂覆有生物相容的和親水的材料，如葡聚糖、淀粉、聚乙二醇（PEG）或二氧化硅。目前，涂覆有葡聚糖的氧化鐵納米顆粒在醫學上被批準為T2MRI造影劑并被使用。然而，因為親水的葡聚糖只分散在水溶液中，所以難于直接對涂覆有疏水性表面活性劑的納米顆粒進行涂覆。因此，已進行了很多嘗試來實現其他改變，以使得親水的葡聚糖分散在有機溶劑中，或者在用葡聚糖涂覆之前將納米顆粒分散在水溶液中，但是這類方法很復雜并且產量低。

為了改變材料的結構或提高性能，從而解決上述問題，利用了退火處理。然而，在納米顆粒的情況下，高溫退火處理導致顆粒結塊，由此失去了納米顆粒的固有性能。為了避免這一副作用，最近發明了包裹-燒硬-剝落方法（wrap-bake-peel,Y.Piao,et.al.Nat.Mater.2008,7,242），使得納米顆粒涂覆有二氧化硅，以避免納米顆粒在退火處理時結塊。

提出了另一種使用鹽粒避免顆粒在退火處理過程中結塊的方法。將具有面心四方（FCT）結構的鉑-鐵（Pt-Fe）納米顆粒與過量氯化鈉（NaCl）混合，隨后進行高溫退火處理，由此形成具有面心立方（FCC）結構的Pt-Fe納米顆粒（D.Li,et.al.J.Appl.Phys.2006,99,08E911）。高溫退火處理改變了顆粒的晶體結構并由此提高了磁性。

在最近的方法中，移除NaCl，隨后納米顆粒分散在水溶液中，然后以半胱氨酸涂覆，從而獲得非常穩定的納米顆粒的水溶液（A.Delattre,et.al.Small2010,6,932）。

發明概述

技術問題

本發明旨在提供一種通過使用鹽粒進行退火處理的新穎的親水材料涂覆方法，目的是解決傳統技術的問題，其涉及直接用親水材料對涂覆有疏水表面活性劑的納米顆粒進行涂覆。

具體而言，本發明的目的是提供一種穩定性和生物相容性增加的氧化鐵納米顆粒的制備方法，其中，涂覆有機材料的氧化鐵納米顆粒經退火處理后磁性得到提高（圖1），并且經退火的氧化鐵納米顆粒涂覆有親水材料。

本發明的另一個目的是提供涂覆有親水材料的、磁性和生物相容性提高的氧化鐵納米顆粒。

本發明的又一個目的是提供含有磁性和生物相容性提高的納米顆粒的磁共振成像（MRI）造影劑。

技術方案