[發明專利]一種殼聚糖－酮洛芬接枝物及其制備方法

無效

• 申請號: 200810059357.1
• 申請日: 2008-01-25
• 公開（公告）號: CN101225146A
• 公開（公告）日: 2008-07-23
• 發明（設計）人: 王勝浩;尹麗娜
• 申請（專利權）人: 浙江省醫學科學院
• 主分類號: C08F251/00
• 分類號: C08F251/00;A61K47/48;A61K31/19;A61P29/00;A61P19/02
• 代理公司: 杭州求是專利事務所有限公司
• 代理人: 韓介梅

技術領域

本發明涉及制藥領域，特別是用于接枝在可生物降解高分子材料殼聚糖骨架上制備成聚合物藥物的一種殼聚糖-酮洛芬接枝物及其制備方法。

背景技術

非甾體抗炎藥(NSAIDs)是近年來品種多、數量大、療效確切、發展迅速的一類藥物。傳統的NSAIDs通過同時抑制COX-1和COX-2發揮作用，具有不同程度的胃腸道和腎臟不良反應。尋找COX-2選擇性抑制劑一度成為熱點，但廣泛的臨床用藥發現，長時間服用高選擇性的COX-2抑制劑如羅非昔布等，會引起心腦血管等方面的不良反應。近年來，人們的視線再度轉移到傳統的NSAIDs，通過結構修飾、聚合物藥物的制備等方法修飾傳統的NSAIDs，如布洛芬的酯類前藥制備(見參考文獻：趙一玫，夏丹，艾彩萍等.布洛芬衍生物的合成及抗炎活性[J].中國藥物化學雜志，2006，15(6)：360-362.宋妮，李英霞，孫雪等.布洛芬糖衍生物的合成[J].藥學學報，2004，39(2)：105-109.)、糖苷化前藥就是其中之一(見參考文獻：宋妮，李英霞，孫雪等.布洛芬糖衍生物的合成[J].藥學學報，2004，39(2)：105-109.Jonna?B，Andrzej?S，Glycosyl.Derivatives?of?2-bromosugar?of?selected?non?steroidal?anti-inflammatorydrugs.Synthesis?and?QSAR?data[J].Farmaeo，2001，56：257-262.CN1226300C一種布洛芬糖綴合物及其制備方法和應用.)，制備這些聚合物藥物的目的主要為延長藥物的作用時間，降低副作用。

殼聚糖是天然聚陽離子多糖衍生物，分子中含有較多的活性基團，適合于藥物的化學修飾，在聚合物藥物制備中頗受關注。見諸文獻的主要有抗癌藥物的修飾，如殼聚糖接枝抗癌藥物絲裂霉素(見參考文獻：Youhua?SONG，HirakuONISHI，and?Tsuneji?NAGAI.Synethesis?and?Drug-Release?Characteristics?ofthe?Conjugates?of?Mitomycin?C?with?N-Succinyl-chitosan?andCarboxylmethyl-chitin[J].Chem.Pharm.Bull，40(10)：2882-2885.)和5-氟尿嘧啶等(見參考文獻：盧鳳琦，莊昭霞，曹晶等.殼聚糖-5-氟尿嘧啶前藥的合成與釋放性研究[J].山東大學學報(醫學版)，2004，40(2)：226-228.)，但是該技術用于非甾體抗炎藥修飾的報道甚少。

酮洛芬屬非甾體抗炎藥，其作用優于布洛芬，主要治療關節強直性脊柱炎、風濕性關節炎及骨關節炎，病人需長期服藥治療。目前市場上酮洛芬多為口服劑型，需頻繁給藥。為研究長效的酮洛芬，有研究者嘗試采用改變劑型的方式(見參考文獻：ZL02160197.6水難溶性甾體、非甾體抗炎藥的生物降解型植入劑及制備方法)，還有人對其進行化學修飾合成酯類前藥，如酮洛芬甲酯，乙酯，異丙酯等(見參考文獻：王艷嬌，何海冰，陳堅等.酮洛芬異丙酯體外水解動力學研究[J].中國新藥雜志，2006，15(23)：2039-2042.)，但用小分子修飾不能很好的解決酮洛芬代謝快的問題。而國內外采用大分子如果膠修飾酮洛芬制備成聚合物藥物以改善其理化性質和藥代動力學性質(見參考文獻：奚苗苗，張三奇，顧宜等，果膠酮洛芬前藥的合成及體外評價[J].第四軍醫大學學報，2004，25(14)：1284-1286.)，而且該聚合物藥物主要用于口服結腸給藥。

發明內容

本發明的目的是提供一種殼聚糖-酮洛芬接枝物及其制備方法。通過對酮洛芬接枝在可生物降解高分子材料殼聚糖骨架上制備成聚合物藥物，該聚合物藥物具有生物降解的特點，通過注射方式給藥能延長藥物作用時間，從而達到延緩作用時間的目的，降低酮洛芬的毒、副作用，并工藝簡單易操作，重現性好，并能治療關節炎。

本發明采用如下技術方案：本發明涉及的殼聚糖-酮洛芬接枝物，通過酮洛芬中的羧基與殼聚糖中的氨基以酰胺鍵相連接，接枝物的分子式為(C₈H₁₃NO₅)n(C₆H₁₁NO₄)m-x(C₁₂H₂₃NO₆)x，結構式為：

其中R為