[發明專利]蒽環類抗生素偶聯非線性多嵌段共聚物及其制備方法和應用

有效

• 申請號: 201210595215.3
• 申請日: 2012-12-24
• 公開（公告）號: CN103897177B
• 公開（公告）日: 2017-08-29
• 發明（設計）人: 張雅珍;李鐵力;白毅
• 申請（專利權）人: 張雅珍
• 主分類號: C08G65/48
• 分類號: C08G65/48;C08G63/91;C08G63/685;A61K47/59;A61K31/704;A61P27/02;A61P9/10
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技術領域

本發明公開了一類新的化合物蒽環類抗生素偶聯非線性多嵌段共聚物，以及制備方法和用途。

背景技術

蒽環類抗生素是一種抗有絲分裂并且極具細胞毒性的藥物。多柔比星能成功抑制多種惡性腫瘤，包括急性白血病、淋巴瘤、軟組織和骨肉瘤、兒童惡性腫瘤及成人實體瘤。其作用機理是藥物可穿透進入細胞，與染色體結合。藥物結構中的平面環插入堿基對之間從而與DNA結合形成復合物，嚴重干擾DNA合成、DNA依賴性RNA合成和蛋白質合成。但通過該機制產生抗增生作用所需的多柔比星濃度比臨床治療中腫瘤部位的藥物濃度要高。此外蒽環類抗生素還與氧化還原作用有關，可參與反應得到細胞毒化合物，如過氧化物、活性的氫氧基和過氧化氫等。蒽環類抗生素的作用部位可能在細胞膜，目前蒽環類抗生素針對各種疾病的藥效學作用還沒有在科學界達成共識，針對每種疾病的作用機制都沒有共性，有待進一步的科學研究得以解釋。

蒽環類抗生素目前應用廣泛，但是在臨床角度往往需要將其變成鹽，例如多柔比星，常見藥用形式是鹽酸多柔比星，即需變成鹽酸鹽，因多柔比星本身溶解度很低，不轉化成鹽的形式，無法應用。而變成鹽酸鹽后，多柔比星的藥效學功能大幅下降，因此這給臨床應用帶來很大困難。

蒽環類抗生素的另一個缺點是由于本身強的細胞毒作用，因此本身的毒性很大，經常在使用后10天左右出現明顯的骨髓抑制，使用一周后，即可表現非常明顯的胃腸道不良反應和心臟毒性，因此用藥時須精準計算后才能應用，而且此藥的半衰期很短，同樣給應用帶來局限。

當把蒽環類藥物應用在眼部時，劑量與藥效關系非常敏感，本發明的蒽環類抗生素偶聯非線性多嵌段共聚物，可以使制備的含有蒽環類抗生素的新結構在水中溶解，很好的控制藥物遞送的量，進而達到治療眼內新生血管性疾病或病癥。

在本專利制備的終產物在治療眼部新生血管時與聚1，6-雙(對羧基苯氧基)己烷-聚乙二醇簡單包裹多柔比星的納米粒進行比較，本專利新產品的藥物效果完全超越聚1，6-雙(對羧基苯氧基)己烷-聚乙二醇簡單包裹多柔比星的納米或微球制劑，藥物治療效果非常好。

發明內容

本發明的內容如下：

本發明公開了下式I所示的蒽環類抗生素偶聯的非線性多嵌段共聚物，其結構如下：

其中R1、R2、R3、R4、R5各自獨立為H、OH、CH₃、CH₂OH、或OCH₃，R6為H、OH、CH₃、CH₂OH、OCH₃、COCH₃或COCH₂OH，R7、R8各自獨立為H、OH、CH₃、OCH₃、COCH₃或OR9，n＝1-20之間的整數，優選n＝1-10；其中R9為吡啶基、呋喃基、吡咯基、噻吩基、或吡喃基。優選其中R1、R2、R3、R4各自獨立為H、OH、或OCH₃，R5為OH，R6為H、OH、COCH₃或COCH₂OH，R7、R8各自獨立為OH、CH₃、OCH₃、COCH₃，n＝1-20之間的整數。更優選其中R1為H或OCH₃，R2為H，R3、R4和R5均為OH，R6為COCH₃或COCH₂OH，R7、R8各自獨立為OH、CH₃或OR9，n＝1-200之間的整數(優選n＝1-100)；其中R9為吡喃基。PEG指聚乙二醇，即-C₂H₄(O C₂H₄)_W-，其中W＝1-500之間的整數，優選1-300。

所述的聚合物分別為：

1)R1為OCH₃，R2為H，R3、R4和R5均為OH，R6為COCH₂OH，R7為CH₃，R8為OH，n＝1-200之間的整數(優選n＝1-100)；

2)R1為OCH₃，R2為H，R3、R4和R5均為OH，R6為COCH₂OH，R7為CH₃，R8為OR9，R9為吡喃基，n＝1-200之間的整數(優選n＝1-100)；