[發(fā)明專利]一種羅米地辛溶液的制備方法有效
| 申請?zhí)枺?/td> | 201210593584.9 | 申請日： | 2012-12-21 |
| 公開（公告）號： | CN103877010B | 公開（公告）日： | 2018-06-01 |
| 發(fā)明（設(shè)計）人： | 沈靜;張來芳;陳智林;郝銳;孫鍵 | 申請（專利權(quán)）人： | 正大天晴藥業(yè)集團(tuán)股份有限公司 |
| 主分類號： | A61K9/08 | 分類號： | A61K9/08;A61K9/19;A61K38/15;A61K47/32;A61P35/00 |
| 代理公司： | 暫無信息 | 代理人： | 暫無信息 |
| 地址： | 222006 江*** | 國省代碼： | 江蘇;32 |
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| 摘要： | |||
| 搜索關(guān)鍵詞： | 制備 溶液pH 制備凍干粉針劑 乙醇水溶液 完全溶解 聚維酮 配制 應(yīng)用 | ||
本發(fā)明涉及一種羅米地辛溶液的制備方法，具體而言主要包括以下三步：1、配制含聚維酮的乙醇水溶液；2、調(diào)節(jié)步驟1所得溶液pH；3、控制溶液溫度并維持溶液pH，加入羅米地辛至完全溶解得所述溶液，羅米地辛濃度為0.5?6mg/ml。以及本方法制備得到的羅米地辛溶液在制備凍干粉針劑中的應(yīng)用。
技術(shù)領(lǐng)域
本發(fā)明屬于醫(yī)藥領(lǐng)域，具體涉及一種羅米地辛溶液及其制備方法。
背景技術(shù)
羅米地辛為來源于紫色色桿菌的天然產(chǎn)物，屬雙環(huán)縮酚酸肽類化合物。
式I——羅米地辛
羅米地辛是一種組蛋白去乙酰化酶(HDAC)抑制劑。HDACs可催化組蛋白中乙酰化賴氨酸殘基的去乙酰基反應(yīng)，從而調(diào)節(jié)基因表達(dá)。HDACs對非組蛋白的蛋白質(zhì)亦有脫乙酰作用，例如轉(zhuǎn)錄因子。在體外，羅米地辛可引起乙酰組蛋白的蓄積、誘導(dǎo)細(xì)胞周期停止和某些癌癥細(xì)胞株凋亡，其IC
現(xiàn)有資料表明，羅米地辛能特異性地與組蛋白去乙酰化酶(HDACs)結(jié)合，抑制HDAC1和HDAC2的活性，且對兩者的選擇性相似，催化組蛋白或非組蛋白中已被乙酰化的賴氨酸殘基脫乙酰基，調(diào)控腫瘤細(xì)胞基因的表達(dá)，誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞分化、阻滯腫瘤細(xì)胞生長、促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡。
羅米地辛在體內(nèi)增加組蛋白H3和H4的乙酰化，抑制Ha-ras激活的NH3T3的細(xì)胞生長水平，并能有效誘導(dǎo)p21
注射用羅米地辛適用于已接受至少1次全身治療的皮膚T-細(xì)胞淋巴瘤(CTCL)和接受至少1次全身治療的外周T-細(xì)胞淋巴瘤(PTCL)的患者。盡管CTCL和PTCL發(fā)病率很低，但一直以來尚無療效比較持久的治療方法，且疾病進(jìn)入晚期后大多預(yù)后較差，羅米地辛的獲批上市為這些患者提供了新的治療希望。
注射用羅米地辛，在制備過程中遇到最大的技術(shù)障礙在于羅米地辛為難溶性藥物。如何溶解使之適于制劑的生產(chǎn)或者使之適于注射給藥，為羅米地辛最為關(guān)鍵的技術(shù)難題。現(xiàn)有技術(shù)(US2012/0046442)提供了叔丁醇作為溶劑的解決方案，但是該方案存在諸多缺陷依然不能完全滿足藥物配置方面的需求。其中最為關(guān)鍵的是采用叔丁醇溶解方案中，為保證叔丁醇的流動性(叔丁醇凝固點(diǎn)低約為23-25度，易結(jié)晶)需要提高系統(tǒng)溫度，然而系統(tǒng)溫度提高之后對羅米地辛的穩(wěn)定性帶來負(fù)面影響，現(xiàn)有技術(shù)為了克服這一缺陷一方面控制系統(tǒng)溫度不至過高(28-32℃)，另一方面對整個系統(tǒng)采用氮?dú)獗Ｗo(hù)的策略。顯然這一方案對羅米地辛溶液以及工藝過程本身均帶來諸多限制。
發(fā)明人為解決這一技術(shù)問題而完成本發(fā)明。
發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明提供了一種羅米地辛溶液配制方法，包括以下步驟：
1、配制含聚維酮的乙醇水溶液，其中乙醇濃度為15-50％(體積比)，優(yōu)選20-45％(體積比)，最優(yōu)選25-40％(體積比)，聚維酮的濃度為1-10mg/ml，優(yōu)選2-8mg/ml，最優(yōu)選2-6mg/ml；
2、調(diào)節(jié)步驟1所得溶液pH至2.0～4.0，優(yōu)選pH至2.5～3.5，最優(yōu)選2.8～3.0；
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