[發(fā)明專利]一種苯磺酸普拉格雷的固體制劑

在審

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201210592899.1
• 申請(qǐng)日: 2012-12-30
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN103054860A
• 公開(kāi)（公告）日: 2013-04-24
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 不公告發(fā)明人
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 北京阜康仁生物制藥科技有限公司
• 主分類號(hào): A61K31/4365
• 分類號(hào): A61K31/4365;A61K47/38;A61K47/04;A61K9/28;A61P7/02
• 代理公司: 暫無(wú)信息
• 代理人: 暫無(wú)信息

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明為一種苯磺酸普拉格雷的固體制劑，屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域。

背景技術(shù)

吩并吡啶例如賽氯吡啶和氯吡格雷已用于治療血栓形成。

普拉格雷是下一代的噻吩并吡啶，目前正在對(duì)其進(jìn)行治療或預(yù)防血栓形成和/或相關(guān)疾病的臨床研究，其中所述治療或預(yù)防包括作為透皮冠狀動(dòng)脈介入性治療方法的附屬物。

普拉格雷的化學(xué)名為2-乙酰氧基-5-（α-環(huán)丙基羥基-2-氟芐基）-4，5，6，7-四氫噻吩并[3,2-c]吡啶，結(jié)構(gòu)式如下式：

由美國(guó)禮來(lái)公司和日本三共公司共同開(kāi)發(fā)，目前正處于研究結(jié)果的一種血小板ADP受體阻斷劑，研究表明普拉格雷的預(yù)防血栓的作用比氯吡格雷的作用還要強(qiáng)，在實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)普拉格雷起效更快，而且有更好的效果。

專利CN101568339A提到用正液化氮?dú)鈮毫ο聦⑵绽窭椎钠瑒┗蚱渌腆w制劑包裝于空氣和/或濕氣不能透過(guò)的容器中，來(lái)提高普拉格雷的穩(wěn)定性。本發(fā)明通過(guò)篩選輔料和合適的包衣粉來(lái)提高普拉格雷的穩(wěn)定性，有利于工業(yè)化生產(chǎn)，降低生產(chǎn)成本。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的，公開(kāi)了利用輔料和具有高防潮特性的包衣粉提高普拉格雷穩(wěn)定性，簡(jiǎn)化生產(chǎn)工藝。

現(xiàn)結(jié)合本發(fā)明的目的，對(duì)本發(fā)明內(nèi)容進(jìn)行具體描述。

苯磺酸普拉格雷和鹽酸普拉格雷原料藥10天穩(wěn)定性如下表所示：

從上表可以看出，苯磺酸普拉格雷和鹽酸普拉格雷原料藥穩(wěn)定性相當(dāng)。可以從輔料和包裝上來(lái)改善普拉格雷制品的穩(wěn)定性。

本發(fā)明應(yīng)用原輔料相容性實(shí)驗(yàn)來(lái)篩選輔料，根據(jù)《化學(xué)藥物制劑研究基本技術(shù)指導(dǎo)原則》，選用多種輔料，按照一定的比例混合，取一定量，照藥物穩(wěn)定性指導(dǎo)原則中的影響因素的實(shí)驗(yàn)方法，分別在強(qiáng)光（4500±500Lux)、高溫（60℃）、高濕（相對(duì)濕度90±5%）的條件下放置10天，用HPLC方法檢測(cè)有關(guān)物質(zhì)放置前后有無(wú)變化。

本發(fā)明首先篩選賦形劑，包括微晶纖維素、乳糖、甘露醇。苯磺酸普拉格雷與輔料的比例為1：10。相容性數(shù)據(jù)如下表所示：

從上表可以得出苯磺酸普拉格雷與微晶纖維素的相容性最好，與乳糖最差。

本發(fā)明再次篩選潤(rùn)滑劑和助流劑，包括硬脂酸鎂、山崳酸甘油酯、二氧化硅和滑石粉。苯磺酸普拉格雷和輔料的比例為10：1。相容性數(shù)據(jù)如下表所示：

從上表可以得出苯磺酸普拉格雷與滑石粉相容性最好，與硬脂酸鎂相容性最差。這與鹽酸普拉格雷不同。鹽酸普拉格雷說(shuō)明書所示,鹽酸普拉格雷的片劑中含有硬脂酸鎂。

微晶纖維素和滑石粉與苯磺酸普拉格雷相容性最好，為簡(jiǎn)化工藝，從用粉末直接壓片法，將粉碎后的苯磺酸普拉格雷和微晶纖維素、滑石粉混合均勻后壓片。所得片劑分別用普通包衣粉和高防潮包衣粉進(jìn)行包衣。按照《化學(xué)藥物制劑研究基本技術(shù)指導(dǎo)原則》進(jìn)行影響因素檢查。結(jié)果如下表所示：

從上表可以得出高防潮包衣粉優(yōu)于普通包衣粉和素片，對(duì)高濕條件下的苯磺酸普拉格雷有提高穩(wěn)定性的作用。

按照《化學(xué)藥物制劑研究基本技術(shù)指導(dǎo)原則》中的加速實(shí)驗(yàn)考察包材對(duì)本發(fā)明所制片劑的影響。將包衣片分成兩組。用相同的瓶子包裝，一組充滿氮?dú)猓硪唤M不充氮?dú)狻?shí)驗(yàn)結(jié)果如下表所示：

從上表可以得出，本發(fā)明所制片劑在包裝過(guò)程中充入氮?dú)馀c不充入氮?dú)饧铀賹?shí)驗(yàn)結(jié)果相當(dāng)。本發(fā)明所制片劑包裝過(guò)程中可以不充入氮?dú)猓?jiǎn)化生產(chǎn)工藝，降低生產(chǎn)成本。

以下實(shí)施例對(duì)本發(fā)明進(jìn)行近一步說(shuō)明：

具體實(shí)施方式

實(shí)施例1

為制備5mg大小的苯磺酸普拉格雷片，用相當(dāng)于以下量/單位的量制備1.2kg（10000片）的批量：

將苯磺酸普拉格雷原料藥粉碎后和微晶纖維素、滑石粉混勻，壓片。片重120mg。硬度50N。用高防潮包衣粉進(jìn)行包衣。裝瓶。

實(shí)施例2

為制備10mg大小的苯磺酸普拉格雷片，用相當(dāng)于以下量/單位的量制備1.8kg（10000片）的批量：

將苯磺酸普拉格雷原料藥粉碎后和微晶纖維素、滑石粉混勻，壓片。片重180mg。硬度70N。用高防潮包衣粉進(jìn)行包衣。裝瓶。

實(shí)施例3

為制備5mg大小的苯磺酸普拉格雷片，用相當(dāng)于以下量/單位的量制備1.2kg（10000片）的批量：