[發(fā)明專利]含氯化鈉藥物載體的抗凝血片劑及其制備方法

無效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201210587857.9
• 申請日: 2012-12-31
• 公開（公告）號: CN103006599A
• 公開（公告）日: 2013-04-03
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 譚勝連;傅紅燕;楊軼群;田昕
• 申請（專利權(quán)）人: 廣州白云山天心制藥股份有限公司
• 主分類號: A61K9/20
• 分類號: A61K9/20;A61K31/4365;A61K47/04;A61P7/02
• 代理公司: 廣州三辰專利事務(wù)所(普通合伙) 44227
• 代理人: 范欽正

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及藥物固體片劑，具體涉及含氯化鈉藥物載體的抗凝血片劑，屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域。

背景技術(shù)

氯吡格雷(Clopidogrel)，化學(xué)名為S(+)-2-(2-氯苯基)-2-(6,7-二氫噻吩并[3,2-c]吡啶-5-基)乙酸甲酯，該藥物具有顯著的抗血小板聚集和抗血栓形成作用。氯吡格雷是一種無活性的前體藥物，經(jīng)肝細胞色素P450代謝轉(zhuǎn)化成活性代謝物發(fā)揮藥效，通過抑制磷酸腺苷與其受體相結(jié)合而起作用。目前，臨床上使用的氯吡格雷制劑是其硫酸氫鹽、鹽酸鹽等制備的片劑。法國賽諾菲(Sanofi)公司最早于1986年研究開發(fā)成功硫酸氫氯吡格雷，商品名為波立維(Plavix)。該藥已上市多年，獲得了較好的臨床評價，目前廣泛應(yīng)用于治療動脈粥樣硬化疾病、急性冠脈綜合癥、預(yù)防冠脈內(nèi)支架植入術(shù)后支架內(nèi)再狹窄和血栓性并發(fā)癥等。

至今，對于氯吡格雷鹽的制劑已有較廣泛的研究，文獻資料揭示制備氯吡格雷口服制劑主要存在以下三方面的困難：

（1）????氯吡格雷鹽的穩(wěn)定性較差，對水、酸、堿和熱均敏感，與許多輔料相容性差，導(dǎo)致制劑存儲中有關(guān)物質(zhì)明顯升高；

（2）????氯吡格雷鹽在壓制過程中容易粘沖，提高壓力可改善粘沖但是會導(dǎo)致晶型的轉(zhuǎn)變和雜質(zhì)的增加；

（3）????氯吡格雷鹽在水中溶解度較小，并且與多種崩解劑的相容性不好，因而制劑溶出速度的提高受限。

氯吡格雷鹽的結(jié)構(gòu)中包含易于水解的酯鍵，因此與含水量高的輔料相容性都不好，氯吡格雷的硫酸氫鹽等本身酸性強與常用輔料的相容性也不好。EP1970054A2中片劑組分包含有氯吡格雷或其鹽、乳糖（無水乳糖或一水乳糖）、硬脂酸、和一種或多種其他藥學(xué)上可接受的輔料，方法為粉末直接壓片，但環(huán)境濕度必須控制在30%RH以下。該專利中還指出使用甘露醇或微晶纖維素作為填充劑會導(dǎo)致壓片過程中粘沖。糖類輔料因含有醛基，在酸性條件下不穩(wěn)定，易與酸性的氯吡格雷鹽發(fā)生反應(yīng)，從而使酸性藥物在存放過程中發(fā)生藥物色澤改變，導(dǎo)致含量下降。WO2005070464中指出，氯吡格雷與硬脂酸鎂、聚乙烯吡咯烷酮或膠質(zhì)共存很容易發(fā)生降解。US6429210中提出晶型Ⅱ較晶型Ⅰ的熱力學(xué)穩(wěn)定性更好，且粉末更緊密，靜電作用弱，因此制劑加工性能好。US6914141B2對不同潤滑劑進行了篩選，研究結(jié)果表明，使用硬脂酸鋅、硬脂醇富馬酸鈉或硬脂酸來代替與氯吡格雷不相容的硬脂酸鎂作為潤滑劑的氯吡格雷片劑穩(wěn)定性較好。WO2005048992通過采用疏水性輔料（如氫化植物油），并以干壓法制粒或先干壓再用聚合物包衣制顆粒然后壓片的方法，獲得一種遇潮穩(wěn)定的制劑，可解決氯吡格雷制劑粘沖和穩(wěn)定性差的問題。實際上，這種方法由于采用了干壓法制粒，藥物受到較高壓力擠壓，易發(fā)生轉(zhuǎn)晶、雜質(zhì)增加，EP2359810A2和CN101690719A提出將藥物以及藥學(xué)可接受輔料的混合物與PEG熔融液混合，然后冷卻固化成團塊，再破碎獲得顆粒，并指出該方法可提高片劑的穩(wěn)定性，對解決粘沖也有一定幫助。該方法的缺點是在藥物和輔料與PEG熔融液混合的過程中，藥物在較長一段時間均處于比較高的溫度（PEG的熔點），長時間受熱影響到藥物的穩(wěn)定性，而且在含有PEG熔融液的混合物料固化后需要進一步破碎或磨碎，實際生產(chǎn)中操作復(fù)雜、生產(chǎn)周期長。盡管研究者都從不同角度采取各種措施改善藥物的制劑性能、溶出速度、穩(wěn)定性，但至今都不能全面解決壓制時粘沖、制劑溶出速度慢、存儲中穩(wěn)定性和溶出速度下降的問題。

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發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的是提供一種含氯化鈉藥物載體的抗凝血片劑及其制備方法，它能使得片劑穩(wěn)定性好、釋放迅速。

本發(fā)明的技術(shù)解決方案是每片含氯吡格雷或其鹽25~150mg（以氯吡格雷計），氯化鈉的重量比為25%～75%。

以上本發(fā)明的片劑，每片含有氯化鈉的優(yōu)選重量比為30%～70%。

本發(fā)明的片劑，氯吡格雷藥學(xué)上可接受的鹽為氯吡格雷硫酸氫鹽、氯吡格雷鹽酸鹽、氯吡格雷氫溴酸鹽、氯吡格雷苯磺酸鹽、氯吡格雷水楊酸鹽；可選用藥學(xué)上可接受的輔料包括聚乙二醇6000、聚乙二醇8000、低取代羥丙纖維素、氫化蓖麻油、硬脂酸。

本發(fā)明的片劑的制備方法包括如下步驟：將熔融的聚乙二醇6000或聚乙二醇8000液通過氣流霧化噴入溫度在45℃及以下、并且處于運動狀態(tài)的氯吡格雷鹽與氯化鈉和藥學(xué)上可接受的輔料組成的物料上，聚乙二醇6000或聚乙二醇8000迅速凝固將氯吡格雷鹽附載在氯化鈉和藥學(xué)上可接受的輔料組成的載體上制成顆粒，然后加入潤滑劑混合均勻，壓片。