[發(fā)明專利]一種內(nèi)毒素拮抗劑的藥物組合物及其制備方法

無(wú)效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201210582242.7
• 申請(qǐng)日: 2012-12-28
• 公開（公告）號(hào): CN103893290A
• 公開（公告）日: 2014-07-02
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 鄧文龍
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 四川省中醫(yī)藥科學(xué)院
• 主分類號(hào): A61K36/71
• 分類號(hào): A61K36/71;A61K36/708;A61K36/537;A61P7/00;A61P31/04;A61P1/16;A61P29/00;A61K31/185
• 代理公司: 成都天嘉專利事務(wù)所(普通合伙) 51211
• 代理人: 趙麗

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于中藥制藥領(lǐng)域，具體涉及一種內(nèi)毒素拮抗劑的藥物組合物及其制備方法，用于預(yù)防、緩解和治療以內(nèi)毒素為致病、加重和影響預(yù)后的內(nèi)毒素性疾病。?

背景技術(shù)

內(nèi)毒素是革蘭氏陰性細(xì)菌細(xì)胞壁中的一種成分，也叫做脂多糖。內(nèi)毒素只有當(dāng)細(xì)菌死亡溶解或用人工方法破壞菌細(xì)胞后才釋放出來，其毒性成分主要為脂質(zhì)A。當(dāng)病灶或血流中革蘭氏陰性病原菌大量死亡，釋放出來的大量?jī)?nèi)毒素進(jìn)入血液時(shí)，可發(fā)生內(nèi)毒素血癥。內(nèi)毒素血癥可以出現(xiàn)在多系統(tǒng)的多種疾病中，通常導(dǎo)致致死性感染性休克、多器官功能衰竭、彌漫性血管內(nèi)凝血等，病死率極高。?

內(nèi)毒素血癥可引起一系列病理生理改變：?

　　①發(fā)熱反應(yīng)：內(nèi)毒素直接作用于下丘腦體溫調(diào)節(jié)中樞，或作用于白細(xì)胞使之釋放內(nèi)原性致熱原而引起發(fā)熱反應(yīng)；

　　②促使血管活性物質(zhì)如緩激肽、組胺、5-羥色胺等釋放，使血壓下降和微循環(huán)障礙；

　　③引起白細(xì)胞和血小板減少，激活凝血、纖溶系統(tǒng)，產(chǎn)生出血傾向，如彌漫性血管內(nèi)凝血等；

　　④經(jīng)C3旁路或經(jīng)典途徑激活補(bǔ)體?

⑤激活巨噬細(xì)胞、單核細(xì)胞及內(nèi)皮細(xì)胞活性，產(chǎn)生亞急性和慢性的炎癥反應(yīng)。

⑥直接或間接損害肝臟，如急慢性傳染性肝炎、脂肪肝等。

為防治內(nèi)毒素血癥，一般通常采取給予抗生素來抑制革蘭氏陰性菌的增殖，但抗生素的大量給予不但會(huì)產(chǎn)生耐藥菌株，而且被殺死的革蘭氏陰性菌因突然釋放大量?jī)?nèi)毒素還會(huì)引起內(nèi)毒素血癥的亢進(jìn)或內(nèi)毒素休克。針對(duì)內(nèi)毒素或內(nèi)毒素構(gòu)成成分脂質(zhì)A的拮抗劑就成了當(dāng)今世界新藥研制的重要課題。

對(duì)抗內(nèi)毒素主要有三條途徑：一是阻斷內(nèi)毒素的產(chǎn)生，二是阻止產(chǎn)生的內(nèi)毒素進(jìn)入血液或組織液中，三是激活網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)使其吞飲內(nèi)毒素，另外，還可緩解或治療內(nèi)毒素入血所造成的瀑布樣反應(yīng)。緩解或治療內(nèi)毒素血癥采取的主要方式一種是直接破壞內(nèi)毒素的產(chǎn)生；另一種是直接或間接滅活內(nèi)毒素；還有一種是將體內(nèi)的內(nèi)毒素直接清除體外。

內(nèi)毒素拮抗劑的研究一直備受關(guān)注。雖然目前也出現(xiàn)了以內(nèi)毒素拮抗作為主要藥效作用的藥物，可廣泛用于以內(nèi)毒素為主要病因所導(dǎo)致的發(fā)病、加重與影響預(yù)后或致死的多種疾病，但因其缺乏“藥病相符”的特點(diǎn)，因而療效較差。如乳果糖口服液作為以抗內(nèi)毒素為主要作用的藥物；多粘菌素B雖然作用較強(qiáng)，但腎毒性過大，臨床難以應(yīng)用。另如申請(qǐng)?zhí)?00710051818.6的專利申請(qǐng)公開了一種抗內(nèi)毒素血癥的中藥組合物及其制備方法，該中藥組合物由有效成分或藥學(xué)上可以接受的載體組成，它所含的有效成分由下述重量配比的原料制成：茵陳10~30%、梔子5~30%、大黃5~30%、丹參5~15%、金銀花5~30%、連翹0~15%、黃芪或炙黃芪5~15%、甘草或炙甘草1~15%，芒硝0~8%、黨參0~15%，其缺點(diǎn)是根據(jù)經(jīng)驗(yàn)方，處方龐大，并由所述原料混合提取的提取物制成，未分離出有效成分，不但服用劑量大，藥效也不高。

病毒性肝病是我國(guó)最主要的病毒性感染性疾病，尤其是乙型肝炎，其感染人數(shù)約逾1億，其中部分病例出現(xiàn)明顯肝損害癥狀及體征，部份發(fā)展為肝纖維化、肝癌等終末期肝病；丙肝發(fā)病雖不高，但其烈性程度高，肝損嚴(yán)重。與乙肝相關(guān)的其它原因所致肝纖維化以及酒精性肝病的發(fā)病率也與目俱增。目前針對(duì)病毒性及非病毒性肝病均以保肝治療為主，雖有一定療效，但遠(yuǎn)不理想，其關(guān)鍵是“保”而非“治”。本發(fā)明針對(duì)肝病內(nèi)毒素血癥時(shí)，除主要作用靶點(diǎn)為內(nèi)毒素及其于體內(nèi)誘發(fā)的系列病理?yè)p害外，還具有相對(duì)的器官特異性，其藥動(dòng)學(xué)特點(diǎn)也符合病毒性及非病毒性肝炎肝損傷的病理特點(diǎn)。由于病毒性肝炎尤其是乙肝肝損傷的主要發(fā)病機(jī)理除病毒本身外，主要還在于腸源性內(nèi)毒素移位血流于肝臟造成，因此內(nèi)毒素血癥的清除不但可大為減輕肝細(xì)胞的持續(xù)性損害，而且可阻斷繼發(fā)性肝臟病變?nèi)缋w維化等病變的發(fā)生與發(fā)展。從“器官特異”來看，本發(fā)明的藥物組合的主要作用部位其一在于侵入血流的內(nèi)毒素的清除、拮抗，其二在于腸源性內(nèi)毒素這一內(nèi)毒素池的平抑或入血途徑的阻斷，其三在于入血內(nèi)毒素所誘發(fā)的多系統(tǒng)異常病理反應(yīng)，其中的關(guān)鍵則是多種細(xì)胞因子特別是TNFα等的生成及TNFα所引發(fā)的炎癥信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的下游炎癥反應(yīng)；再者則是保肝作用。除肝病外，由于腸源性內(nèi)毒素及其入血通路也是引發(fā)眾多難治性疾病的主要原因，如內(nèi)毒素入血所誘導(dǎo)的血凝系統(tǒng)活性異常活躍所致的微血栓形成、入血內(nèi)毒素作為佐劑所促發(fā)的自身免疫以及最常見的病毒性、非革蘭氏陽(yáng)性細(xì)菌感染的持續(xù)高熱、DIC、腎衰、肺衰，腸源性內(nèi)毒素入血作為相伴病因所導(dǎo)致的惡性腫瘤患者的發(fā)熱與惡病質(zhì)等，因此本發(fā)明藥物組合對(duì)此類疾病的治療也將從內(nèi)毒素拮抗角度取得獨(dú)特的療效，即不僅具有對(duì)病毒性肝病的特適性，還具有疾病的普適性。

發(fā)明內(nèi)容