[發明專利]粉防己甲素在制備大腸桿菌氟喹諾酮外排泵抑制劑中的應用

有效

• 申請號: 201210582156.6
• 申請日: 2012-12-28
• 公開（公告）號: CN103202841A
• 公開（公告）日: 2013-07-17
• 發明（設計）人: 吳俊偉;張靜;劉三俠;宋小紅;林永樂;馬保瑞;曾楊梅;樂小麗;楊成竹;劉晴晴
• 申請（專利權）人: 重慶布爾動物藥業有限公司;西南大學
• 主分類號: A61K31/4748
• 分類號: A61K31/4748;A61P31/04
• 代理公司: 北京同恒源知識產權代理有限公司 11275
• 代理人: 趙榮之

技術領域

本發明屬于藥學領域，涉及粉防己甲素的一種制藥新用途。

背景技術

伴隨著抗菌藥物的廣泛和不當使用，各種類型的耐藥菌不斷出現，抗感染治療面臨著嚴峻的挑戰。文獻報道，目前病原菌對大多數喹諾酮類藥物的耐藥率已達50%以上，個別地區個別藥物的耐藥率甚至達到100%，細菌耐藥問題已經到了十分嚴峻的地步。對養殖業來說，細菌耐藥使抗菌藥物的治療效果嚴重降低，治療成本升高，養殖風險增大，養殖效益明顯下降。為了增強藥物的治療效果，部分養殖場開始加大劑量使用抗菌藥物，這不僅增加了藥物的毒副作用，更嚴重的是可能導致藥物殘留等食品安全問題，進而危及人類健康。

控制細菌耐藥性的方法有：一、停止使用現有的抗菌藥物；二、研發新的抗菌藥物；三、提高現有抗菌藥物的治療效果，通過消除耐藥質粒、配合使用外排泵抑制劑等方式控制或逆轉細菌耐藥。可行性分析顯示，在我國完全停止使用現有的抗菌藥物，將使養殖業遭受到毀滅性的打擊，而新藥研發需要耗費大量的人力、物力、財力且周期長，開發出的新藥也可能很快產生耐藥性，因此，這兩種方法很難從根本上解決當前細菌耐藥日益嚴重的問題。從近期研究成果來看，耐藥質粒僅能導致喹諾酮類藥物的低水平耐藥，并不是細菌對喹諾酮類藥物耐藥的主要原因，因此，耐藥質粒的消除對于逆轉細菌對喹諾酮類藥物的耐藥實際意義不大，配合使用外排泵抑制劑可能才是現階段行之有效的控制方案。外排泵抑制劑不但能夠有效抑制細菌中藥物轉運蛋白（又稱外排泵）的活性，阻止藥物外排，恢復細菌對藥物的敏感性，而且可以使細菌在藥物環境中不被誘導耐藥。因此，開發高效、安全的外排泵抑制劑，對于抗感染治療來說具有重要意義和良好的市場前景。中藥是我國特有的天然資源，具有資源廣、毒副作用低等特點，在治療感染、逆轉（或抑制）腫瘤細胞耐藥性等方面顯示了獨特的作用，可以從中藥中尋找既有良好耐藥消除效果又沒有毒副作用或毒副作用較低的細菌外排泵抑制劑。

發明內容

有鑒于此，本發明的目的在于從中藥中尋找高效、安全的細菌外排泵抑制劑。

為達到上述目的，本發明提供如下技術方案：

粉防己甲素在制備大腸桿菌（Escherichia?coli）氟喹諾酮外排泵抑制劑中的應用。

進一步，所述氟喹諾酮外排泵包括acrA外排泵。

進一步，所述氟喹諾酮為氧氟沙星、左氧氟沙星、環丙沙星或恩諾沙星。

本發明的有益效果在于：本發明公開了粉防己甲素在制備大腸桿菌氟喹諾酮外排泵抑制劑中的應用，研究結果顯示，粉防己甲素可以使耐藥大腸桿菌（氟喹諾酮主動外排表型且acrA基因高表達菌株）的氟喹諾酮最低抑菌濃度明顯降低、菌體內藥物蓄積濃度明顯增加、外排泵基因acrA表達量明顯降低，從而可以提高耐藥大腸桿菌對氟喹諾酮的敏感性，降低藥物使用量，降低治療成本，減少藥物殘留等食品安全問題；同時，粉防己甲素為植物中存在的天然化合物，無致畸、致癌等副作用，安全無毒。從市場應用前景來看，以生豬養殖為例，按全國生豬存欄量56000萬頭、發病率為30%計算，有16800萬頭需要使用抗菌藥物，按每次使用抗菌藥物8mL、每天使用2次、連用2~3天計算，抗菌藥物需要量為537600~806400萬毫升，按每10mL售價1元、平均耐藥率為50%計算，因為細菌耐藥造成的直接經濟損失高達2.69~4.03億元，而根據本發明，將粉防己甲素與氟喹諾酮類藥物配合使用，可以較大幅度地挽回上述經濟損失。因此，本發明不僅拓寬了粉防己甲素的應用領域，提高了粉防己甲素的市場價值，并且為抗感染治療提供了一種高效、安全的細菌外排泵抑制劑，具有重要的社會意義和良好的市場前景。

附圖說明

圖1為環丙沙星在大腸桿菌ATCC?25922和大腸桿菌73-2體內的蓄積濃度隨時間變化曲線圖，其中CIP表示環丙沙星，Tet表示粉防己甲素。

圖2為acrA基因和gapA基因的標準曲線。

圖3為acrA基因和gapA基因的溶解曲線。

具體實施方式

為了使本發明的目的、技術方案和優點更加清楚，下面通過具體實施例并參照附圖對本發明進行詳細的描述。

實施例中使用的大腸桿菌ATCC?25922為非耐藥大腸桿菌，購自中國獸醫藥品監察所。