[發明專利]晶體形態美羅培南側鏈及其制備方法

無效

• 申請號: 201210576643.1
• 申請日: 2012-12-27
• 公開（公告）號: CN102976994A
• 公開（公告）日: 2013-03-20
• 發明（設計）人: 彭久合;張鐵柱
• 申請（專利權）人: 天津市敬業精細化工有限公司
• 主分類號: C07D207/16
• 分類號: C07D207/16
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

技術領域

本發明屬于藥物合成領域，尤其是涉及晶體形態美羅培南側鏈及其制備方法，即晶體形態N,N-二甲基-1-對硝基芐氧羰基-4S-巰基-2S-吡咯烷酰胺及其制備方法。此化合物可用于制備碳青霉烯類抗生素美羅培南。

背景技術

1976年，Merck公司的研究小組報道了第一個碳青霉烯類抗生素硫霉素(thiomycin/thienamycin)的提取與活性，此發現對β-內酰胺類抗生素的研究產生了重大影響，改變了長期以來此類抗生素由青霉素和頭孢菌素占據主導地位的局面。此后，科學家們試圖從天然產物提取和對天然產物的結構修飾兩條途徑尋找新的抗生素。經結構修飾的亞胺培南/西斯他汀、帕尼培南/貝他米隆、美羅培南、比阿培南和厄他培南相繼上市。其中，前兩者為第一代碳青霉烯類抗生素，易被腎脫氫肽酶I(DHP-1)水解，需要與DHP-1抑制劑合用；以美羅培南(meropenem)為代表的后三者被稱為第二代碳青霉烯類抗生素，可以單獨用藥，不需要與DHP-1抑制劑合用，因具有抗菌譜廣、毒性低、化學穩定性好的特點，使其成為目前治療重癥及多重耐藥菌感染的首選藥物之一。

N,N-二甲基-1-對硝基芐氧羰基-4S-巰基-2S-吡咯烷酰胺是合成美羅培南的重要中間體，早期文獻報道的方法具有反應步驟多、生產周期長、能耗較高、收率低、成本高等缺點，如JP60019787、JP60058987、JP600104088等。

JP5186476A(1993年7月27日)及其同族專利US5322952(1994年7月21日)、EP0551993(1993年7月21日)等首次報道了以N-對硝基芐氧羰基-4R-羥基-2S-脯氨酸為原料，通過N-對硝基芐氧羰基-4R-磺酰氧基-2S-硫代脯氨酸環合法制備(1S,4S)-5-對硝基芐氧羰基-2-硫雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚-3-酮。此種方法的2-羧基活化、4-羥基磺酯化、2-活化羧基轉化為2-硫代羧酸及環合反應可以通過“一鍋法”完成，總收率高。所得(1S,4S)-5-對硝基芐氧羰基-2-硫雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚-3-酮在適當溶劑中與二甲胺或二甲胺鹽反應，可以方便地制備美羅培南側鏈N,N-二甲基-1-對硝基芐氧羰基-4S-巰基-2S-吡咯烷酰胺。但是，上述專利中(1S,4S)-5-對硝基芐氧羰基-2-硫雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚-3-酮在適當溶劑中與二甲胺或二甲胺鹽反應后，需要濃縮出反應溶劑，或柱層析純化，產品的晶型不易控制。因美羅培南側鏈易氧化二聚，后處理過程中易造成成品純度降低，難以得到高純度美羅培南側鏈。

因不同晶型的美羅培南側鏈溶解度差異較大，在后續與MAP反應制備保護的美羅培南時會造成反應條件的差異。隨著培南類化合物在臨床上的應用越來越廣泛，需要開發更實用、高效、安全的制備晶型穩定的美羅培南側鏈的方法。

發明內容

本發明提供一種晶體形態美羅培南側鏈及其制備方法，即一種高效、安全的制備晶型穩定的美羅培南側鏈N,N-二甲基-1-對硝基芐氧羰基-4S-巰基-2S-吡咯烷酰胺的方法。

本發明的技術方案如下：

一種晶體形態美羅培南側鏈，其特征為2-θ°在11.396、17.261、19.476、20.271、25.927處有最大吸收。

上述晶體形態美羅培南側鏈的制備方法，其包括以下步驟：在氮氣保護下，在有機溶劑中加入(1S,4S)-5-對硝基芐氧羰基-2-硫雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚-3-酮，再加入二甲胺、二甲胺溶液或二甲胺鹽中的一種，加入的(1S,4S)-5-對硝基芐氧羰基-2-硫雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚-3-酮與二甲胺、二甲胺溶液或二甲胺鹽的摩爾比為1∶1～3；反應結束后，降溫至-2～2°C，加入不良溶劑，養晶2小時，抽濾，烘干，得產品N,N-二甲基-1-對硝基芐氧羰基-4S-巰基-2S-吡咯烷酰胺。

所述二甲胺溶液可以是二甲胺水溶液，二甲胺甲醇溶液、二甲胺乙醇溶液。

所述的二甲胺鹽，可以是二甲胺無機酸鹽或二甲胺有機酸鹽。

進一步，所述的二甲胺無機酸鹽可以是二甲胺的鹽酸鹽、溴氫酸鹽、碘氫酸鹽、硫酸鹽、硝酸鹽、磷酸鹽，所述的二甲胺有機酸鹽可以是二甲胺的C1～C20酸鹽。

所述的有機溶劑為二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、1，2-二氯乙烷、甲苯、乙腈、四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、二氧六環、乙醇、乙酸乙酯、N,N-甲基甲酰胺、N,N-甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮中的一種、兩種或幾種的混合溶劑。