[發明專利]一種注射用埃索美拉唑鈉的制備

有效

• 申請號: 201210574447.0
• 申請日: 2012-12-26
• 公開（公告）號: CN103006585A
• 公開（公告）日: 2013-04-03
• 發明（設計）人: 袁淑杰;王麗娜;席珊珊;王淼;劉磊;李金花;齊巖;李鄭武;高晶;宋紫玉
• 申請（專利權）人: 哈藥集團技術中心
• 主分類號: A61K9/19
• 分類號: A61K9/19;A61K31/4439;A61K47/02;A61P1/04
• 代理公司: 北京華科聯合專利事務所 11130
• 代理人: 王為

技術領域

本發明屬于藥物制劑領域，具體涉及一種埃索美拉唑鈉的配制工藝。

背景技術

埃索美拉唑鈉，其化學名稱是S-5-甲氧基-2-{[(4-甲氧基-3,5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亞磺酰基}－1H－苯并咪唑鈉，是全球首個異構體質子泵抑制劑(PPI)，通過特異性抑制胃壁細胞質子泵減少胃酸分泌。?經大量臨床實驗和藥物研究證實：埃索美拉唑治療效果要優于奧美拉唑。埃索美拉唑顯示出更為優越的代謝功能。埃索美拉唑具有更高的生物利用度。

作為新一代PPI，現已廣泛應用于臨床治療諸多酸相關疾病。

目前口服埃索美拉唑能獲得良好臨床效果，但是在某些患者，如吞咽困難、嘔吐、急性上消化道出血及外科大手術恢復期患者，口服成為一種不可行的給藥途徑時，靜脈給藥途徑就成為必然的選擇。因此，注射用埃索美拉唑鈉適用于需要使用PPI卻無法口服給藥的患者。

但是，埃索美拉唑鈉有亞磺酰基苯并咪唑的化學結構，其穩定性易受光線、重金屬離子、氧化性和還原性成分等多種因素影響。埃索美拉唑鈉在酸的環境下極易降解，雜質增加并伴有溶液顏色改變的現象。

埃索美拉唑鈉可以制備成注射劑，但按照傳統的注射用制劑生產工藝將原輔料一起溶解，配制成的埃索美拉唑鈉注射劑，由于工藝和條件的限制配制過程中埃索美拉唑原料含量下降達到8%-10%，并且配置過程中藥液顏色容易發生變化，少量藥品在空氣中氧化分解使部分成品不合格。直接導致生產成品高，并且存在一定的安全隱患。

分析原因是傳統配制工藝對藥液處理方法不合理，經過反復研究，本發明制定了新的配制工藝：其特征是先加入氫氧化鈉使溶液呈堿性，并嚴格控制配制溫度，在配制過程中進行充氮保護。改進工藝后生產，中間產品含量只下降0.5%-1%，同事解決了藥液顏色變化所致的部分產品不合格。產品收率極高，保證了產品的質量。

發明內容

本發明所要解決的技術問題是克服傳統配制工藝的缺陷，提供一種成本低、收率高，成品質量更穩定的配制工藝。

本發明的技術方案如下：

一種注射用埃索美拉唑鈉的制備方法，步驟如下：

（a）堿性溶液中加入部分注射用水，隨后加入依地酸二鈉，溶解后放涼至10~20℃，充氮氣后加入埃索美拉唑鈉，攪拌至完全溶解，加入活性炭，攪拌，脫碳過濾；

（b）補充10~20℃的注射用水至配制量的80-95%，充氮氣，用堿調節PH值至11.0~11.8，補充10~20℃的注射用水至配制總量，用0.22μm濾芯的過濾器過濾；分裝于西林瓶中，半蓋膠塞，凍干。

其中所述堿性溶液選自：氫氧化鈉溶液，氫氧化鉀溶液，碳酸氫鈉溶液，碳酸鈉溶液，碳酸鉀溶液等，優選氫氧化鈉溶液。

氫氧化鈉溶液的配制方法如下：

取適量氫氧化鈉，加注射用水稀釋，并混合均勻，即得；其中氫氧化鈉溶液的濃度為0.5mol-2mol/L,優選1mol/L氫氧化鈉溶液。

優選的，本發明的制備方法，步驟如下：

（a）取0.5mol-2mol/L濃度的氫氧化鈉溶液0.5-2g，加入配制量70%的注射用水，攪拌使其完全溶解，加入依地酸二鈉1-5g，充分溶解后，放涼至10~20℃，充氮（氮氣壓力0.3~0.5MPa），再加入埃索美拉唑鈉10-100g，攪拌至完全溶解，加入配制量0.1%（W/V）的藥用炭，攪拌15min，脫碳過濾；

（b）補充10~20℃的注射用水至配制量的90%，充氮（氮氣壓力0.3~0.5MPa），用氫氧化鈉溶液調節PH值至11.0~11.8，補充10~20℃的注射用水至配制總量2000ml，用0.22μm濾芯的過濾器過濾；

（c）取樣測定中間體半成品含量及PH值，分裝于西林瓶中，半蓋膠塞，凍干。

由于本發明在制備過程中對藥液進行了充氮保護，加入了堿性物質，同時控制了配制步驟，配置溫度和溶液PH，和現有技術相比提高了原料利用率，降低了生產成本。另外產品的穩定性好，有利于大批量生產，便于貯存和市場銷售。

以下通過實驗數據進一步說明本發明的有益效果。

試驗例1???中間體及凍干制品含量對比

對實施例1和用現有技術（比較例）制備的注射用埃索美拉唑鈉樣品進行評價，考察其中間體及凍干制品含量。對比結果如下：

不同工藝制備的注射用埃索美拉唑鈉試驗