[發明專利]天冬氨酸酶靶向激活的阿霉素衍生物、其制備方法和用途

有效

• 申請號: 201210573744.3
• 申請日: 2012-12-26
• 公開（公告）號: CN103044521A
• 公開（公告）日: 2013-04-17
• 發明（設計）人: 劉辰;劉源
• 申請（專利權）人: 亞飛（上海）生物醫藥科技有限公司
• 主分類號: C07K5/083
• 分類號: C07K5/083;C07K5/093;C07K5/103;C07K5/113;C07K1/107;A61K31/704;A61K47/48;A61P35/00
• 代理公司: 上海信好專利代理事務所(普通合伙) 31249
• 代理人: 賈慧琴

技術領域

本發明涉及一種抗腫瘤藥物化合物，具體地，涉及一種天冬氨酸酶靶向激活及體內代謝高半衰期的阿霉素衍生物制備方法和用途。?

背景技術

鹽酸阿霉素及表阿霉素是一種目前廣譜使用的有效的抗腫瘤劑，?用于治療血液和固體腫瘤，如乳腺癌和卵巢癌，肉瘤，和許多其他實體腫瘤。然而，臨床上應用這一蒽環類化合物因為具有嚴重的毒副作用，而被限制其使用劑量。鹽酸阿霉素引發多項不良反應，包括骨髓毒性，胃腸疾病，口腔炎，脫發，外滲，急性和累積性心臟毒性。鹽酸阿霉素的主要限制是在每個療程后，大劑量鹽酸阿霉素導致骨髓，骨髓和血液中單核細胞和血小板急劇減少。特別令人關切的是累積性心臟毒性能夠引發心肌充血性心力衰竭，是不可逆轉的。?

因此，需要提供一種能降低鹽酸阿霉素、表阿霉素的毒性，并具有高度藥效的和低毒性的阿霉素、表阿霉素衍生物作為抗腫瘤劑。?

發明內容

本發明目的是提供一種天冬氨酸酶靶向激活及體內代謝高半衰期阿霉素衍生物，此衍生物由于只在腫瘤部位激活而大大降低了藥物的毒性，并且藥效也有很大的提高。?

為了達到上述目的，本發明提供了一種天冬氨酸酶靶向激活的高半衰期阿霉素衍生物，該阿霉素衍生物的結構式為：?

，

該阿霉素衍生物是由化合物A的氨基與化合物B的羧基縮合制得，所述化合物A、化合物B的結構如下：

所述化合物B?中，?R3?為?Leu?或沒有，R3為沒有的意思是指化合物B為三肽，即通過Asn的羧基直接與化合物A的氨基共價縮合得到多肽阿霉素,?R3?為?Leu的意思是指化合物B為四肽,即Leu-?Asn?-R4-R5-；

R4為?Ala,?Thr,?Val或Ile中的任意一種氨基酸；

R5?為?Ala,?Thr,?Val或Asn中的任意一種氨基酸；

R6為提高藥物代謝半衰期的功能基團,選擇基團，n=1～20，或基團,?其中，?R7為取代或未取代的C1～C20的直鏈或支鏈飽和或不飽和脂肪烴以及取代或未取代的C6～C20芳香烴。

所述化合物B?(R3-?Asn-R4-R6)由被天冬氨酸酶特異性水解的短肽R3-?Asn?-R4-R5-和提高藥物代謝半衰期的功能基團R6構成。其中，天冬氨酸酶能夠在Asn氨基酸前面的位置將肽段水解切斷,從而釋放化合物A-Leu或化合物A。?

上述的天冬氨酸酶靶向激活的阿霉素衍生物，其中，所述的化合物A為阿霉素或表阿霉素，阿霉素的結構式為：?

；

其中，表阿霉素為阿霉素的同分異構體，該表阿霉素的結構式為：

????????

上述的天冬氨酸酶靶向激活的阿霉素衍生物，其中，所述的R6優選為：

。

本發明還提供了一種上述的天冬氨酸酶靶向激活的阿霉素衍生物的制備方法，該方法包含以下具體步驟：?

步驟1，制備三肽或四肽R3-Asn-R4-R5：偶聯氨基酸殘基，并分離得到所形成的三肽或四肽R3-Asn-R4-R5；

步驟2，制備化合物B：將步驟1得到的R3-Asn-R4-R5與R6-Cl或R6-OH的酰基或羧基反應得到R3-Asn-R4-R5-R6；

步驟3,?將步驟2所得到的化合物?R3-Asn-R4-R5-R6的R3端的羧基與化合物A的氨基共價結合，形成天冬氨酸酶靶向激活的高半衰期阿霉素衍生物。

上述的天冬氨酸酶靶向激活的阿霉素衍生物的制備方法，其中，所述化合物B中，?R3?為?Leu?或沒有，R4為?Ala,?Thr,?Val或Ile中的任意一種氨基酸；R5?為?Ala,?Thr,?Val或Asn中的任意一種氨基酸；R6為提高藥物代謝半衰期的功能基團,選擇基團，n=1～20，或基團,?其中，R7為取代或未取代的C1～C20的直鏈或支鏈飽和或不飽和脂肪烴以及取代或未取代的C6～C20芳香烴。?

上述的天冬氨酸酶靶向激活的阿霉素衍生物的制備方法，其中，所述的R6選擇：?

??????。

本發明還提供了一種上述的天冬氨酸酶靶向激活的阿霉素衍生物在用于制備抗腫瘤藥物中的應用。?