[發明專利]天冬氨酸酶靶向激活的阿霉素衍生物、其制備方法和用途

有效

• 申請號: 201210573744.3
• 申請日: 2012-12-26
• 公開（公告）號: CN103044521A
• 公開（公告）日: 2013-04-17
• 發明（設計）人: 劉辰;劉源
• 申請（專利權）人: 亞飛（上海）生物醫藥科技有限公司
• 主分類號: C07K5/083
• 分類號: C07K5/083;C07K5/093;C07K5/103;C07K5/113;C07K1/107;A61K31/704;A61K47/48;A61P35/00
• 代理公司: 上海信好專利代理事務所(普通合伙) 31249
• 代理人: 賈慧琴

1.一種天冬氨酸酶靶向激活的阿霉素衍生物，其特征在于，該阿霉素衍生物的結構式為：

，

該阿霉素衍生物是由化合物A的氨基與化合物B的羧基縮合制得，所述化合物A、化合物B的結構如下：

???所述化合物B中，?R3?為?Leu?或沒有，R3為沒有的意思是指化合物B為三肽，即Asn的羧基直接與化合物A的氨基共價縮合得到多肽阿霉素,?R3?為?Leu的意思是指化合物B為四肽,即Leu-Asn?-R4-R5-；

R4為?Ala,?Thr,?Val或Ile中的任意一種氨基酸；

R5?為?Ala,?Thr,?Val或Asn中的任意一種氨基酸；

R6為提高藥物代謝半衰期的功能基團,選擇基團，n=1～20，或基團,?R7為取代或未取代的C1～C20的直鏈或支鏈飽和或不飽和脂肪烴以及取代或未取代的C6～C20芳香烴。

2.如權利要求1所述的天冬氨酸酶靶向激活的阿霉素衍生物，其特征在于，所述的化合物A為阿霉素或表阿霉素，其中，表阿霉素為阿霉素的同分異構體，該表阿霉素的結構式為：

????????。

3.如權利要求1或2所述的天冬氨酸酶靶向激活的阿霉素衍生物，其特征在于，所述的R6選擇：

。

4.一種根據權利要求1所述的天冬氨酸酶靶向激活的阿霉素衍生物的制備方法，其特征在于，該方法包含以下具體步驟：

???????步驟1，制備三肽或四肽R3-Asn-R4-R5：偶聯氨基酸殘基，并分離得到所形成的三肽或四肽R3-Asn-R4-R5；

步驟2，制備化合物B：將步驟1得到的R3-Asn-R4-R5與R6-Cl或R6-OH的酰基或羧基反應得到R3-Asn-R4-R5-R6；

步驟3,?將步驟2所得到的化合物?R3-Asn-R4-R5-R6的R3端的羧基與化合物A的氨基共價結合，形成天冬氨酸酶靶向激活的阿霉素衍生物。

5.如權利要求4所述的天冬氨酸酶靶向激活的阿霉素衍生物的制備方法，其特征在于，所述化合物B中，?R3?為?Leu?或沒有，R4為?Ala,?Thr,?Val或Ile中的任意一種氨基酸；R5?為?Ala,?Thr,?Val或Asn中的任意一種氨基酸；R6為提高藥物代謝半衰期的功能基團,選擇基團，n=1～20，或基團,?R7為取代或未取代的C1～C20的直鏈或支鏈飽和或不飽和脂肪烴以及取代或未取代的C6～C20芳香烴。

6.如權利要求4所述的天冬氨酸酶靶向激活的阿霉素衍生物的制備方法，其特征在于，所述的R6選擇：

??????。

7.一種根據權利要求1所述的天冬氨酸酶靶向激活的阿霉素衍生物在用于制備抗腫瘤藥物中的應用。