[發明專利]多羥基苯并吡喃酮類化合物的合成及其抗腫瘤作用

有效

• 申請號: 201210573072.6
• 申請日: 2012-12-25
• 公開（公告）號: CN103204838B
• 公開（公告）日: 2017-06-09
• 發明（設計）人: 孟坤;丁紅霞;李靖
• 申請（專利權）人: 北京盛諾基醫藥科技有限公司
• 主分類號: C07D311/30
• 分類號: C07D311/30;A61K31/352;A61P35/00;A61P35/02
• 代理公司: 北京市柳沈律師事務所11105
• 代理人: 沙捷

技術領域

本發明涉及多羥基苯并吡喃酮類化合物及其鹽或前藥，以及含有這類化合物的藥物組合物，它們在用于制備預防和/或治療腫瘤疾病的藥物中的用途。

背景技術

雌激素是與人體中許多關鍵生理功能有關的一組激素。雌激素的功能包括促進女性性器官發育、為懷孕時的乳腺和子宮以及分娩后的母乳喂養做好充分準備。雌激素在維持適當的心血管功能及骨密度方面也起著重要的作用。眾所周知，雌激素可以刺激細胞增殖，由此可能增加女性患上癌癥的危險，特別是乳腺癌與子宮癌。

雌激素通過與靶細胞中的雌激素受體相結合來調節細胞功能。在人體細胞中已發現兩種雌激素受體(ERs)，ER-α和ER-β。他們具有相似的蛋白質結構，每種均擁有三個獨立卻相互作用的功能結構域：N末端結構域(A/B結構域)、中段DNA結合結構域(C結構域)以及C末端配體結合結構域(D/E/F結構域)。N末端結構域具有非配體依賴性激活功能(AF-1)，可與共激活因子相互作用，在缺乏配體情況下轉錄激活靶基因。DNA結合結構域在受體二聚化以及與特定DNA序列結合方面具有重要作用。C末端配體結合域可介導配體結合并具有配體依賴性轉錄激活功能(AF-2)，可在配體存在時激活基因轉錄。

全長的ER-α是分子量為66kDa的蛋白，被稱為ER-α66。ER-α66包含全部三種功能結構域。后來人們又發現了ER-α66的剪接變異體，將其命名為ER-α46。ER-α46的分子量約為46kDa，其缺少hER-α66的N末端AF-1結構域。最近又發現了一個新的36kDa的ER-α變異體，ER-α36。它缺少ER-α66的N末端AF-1結構域及C端AF-2結構域(參見wang等人，Biochem.Biophys.Res.Commun.336,1023-1027,(2005))。

通常認為ER-α66通過轉錄激活其靶基因來介導雌激素刺激的細胞增殖。雌激素與ER-α66的結合可激活ER-α66的轉錄激活結構域，從而刺激下游靶基因的表達，并最終導致細胞增殖。ER-α46被證明可介導由膜啟動且受雌激素刺激的快速NO合成(參見Li等人，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 100:4807-4812,(2003))。并且人們也發現缺失AF-1結構域的ER-α46會抑制ER-α66的AF-1活性(參見Flouriot,G.，EMBO,19,4688-4700,(2000))。由于ER-α36缺失AF-1和AF-2轉錄激活結構域，可將其作為顯性負面抑制劑來抑制ER-α和ER-β的AF-1和AF-2功能。另外，ER-α36主要分布在細胞膜上，并且介導膜引發的促有絲分裂雌激素信號的傳導，所述雌激素信號傳導刺激細胞增殖。(參見wang等人，Biochem.Biophys.Res.Commun.336,1023-1027,(2005)；wang等人，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 103:9063-9068,(2006))。

深入研究表明，雌激素信號是通過傳統的細胞核轉錄激活通路與非傳統的膜啟動的信號傳導通路來進行介導。ER-α66和ER-α46似乎主要在細胞核內起作用，而ER-α36似乎主要通過在細胞核外起作用。

另據顯示，ER-α36缺少原始ER-α66帶有的配體結合結構域的螺旋8-12，這完全改變了ER-α36配體結合的特異性。因此，ER-α36可能與ER-α66和ER-β結合不同的配體。

由于與雌激素受體相關的疾病仍然影響著許多人，目前急需找到一種新型的，用于預防和/或治療這些相關疾病的化合物及其藥物組合物。

發明內容

本發明提供了可用于調控新型雌激素受體ER-α36的功能的一類多羥基苯并吡喃酮類化合物及其鹽或前藥，以及含該類化合物的藥物組合物，如式(I)所示：

其中：

R¹可選自氫，(C₁-C₆)烷基，含有一個或多個鹵原子取代的(C₁-C₆)烷基；