[發明專利]呋甾烷型皂苷衍生物及其用途

有效

• 申請號: 201210567598.3
• 申請日: 2012-12-24
• 公開（公告）號: CN103183715A
• 公開（公告）日: 2013-07-03
• 發明（設計）人: 黃成鋼;吳斌;范明松;李志雄;孫兆林;陳明蒼
• 申請（專利權）人: 中國科學院上海藥物研究所
• 主分類號: C07J17/00
• 分類號: C07J17/00;C07J9/00;C07J51/00;C07J31/00;C07J41/00;A61K31/7032;A61K31/575;A61K31/661;A61P25/24;A23L1/30
• 代理公司: 上海序倫律師事務所 31276
• 代理人: 包文超

技術領域

本發明涉及一種甾體皂苷衍生物，尤其涉及一種呋甾烷型皂苷衍生物及其差向異構體，以及這些衍生物在預防和治療抑郁癥中的應用。

背景技術

知母（又名兔子油草，穿地龍）為百合科植物知母（Anemarrhena?asphodeloides）的干燥根莖。據《植物志》中記載，其性苦寒，有滋陰降火、潤燥滑腸、利大小便之效。

中藥材知母主要的化學成分有甾體皂苷、雙苯吡喃酮類、多糖類和木質素類等，如：知母皂苷（甙）（timosaponin）A-Ⅰ、A-Ⅱ、A-Ⅲ、A-Ⅳ、B-Ⅰ、B-Ⅱ和B-Ⅲ，其中，知母皂苷A-Ⅱ、A-Ⅳ結構尚不明。以及知母皂苷（amemarsaponin）A2，即馬爾考皂苷元-3-O-β-D-吡喃葡萄糖基（1→2）-β-D-吡喃半乳糖苷B（marlogenin-3-O-β-D-glucopyranosy（1→2）-β-D-galactopyranoside?B）、去半乳糖替告皂苷（desgalactotigonin）、F-芰脫皂苷（F-gitonin）和異菝葜皂苷（smilageninoside）等。此外，還含有知母多糖（anemaran）A/B/C/D、順-扁柏樹脂酚（cis-hinokiresinol）、單甲基-順-扁柏樹脂酚（monomethyl-cis-hinokiresinol）、氧化-順-扁柏樹脂酚（oxy-cis-himokiresinol）、2,6,4′-三羥基-4-甲氧基二苯甲酮（2,6,4′-trihydroxy-4-methoxybenzophenone）、對-羥苯基巴豆油酸（p-hydroxyphenyl?crotonic?acid）、二十五烷酸乙烯脂（pentacosyl?vinyl?ester）、β-谷甾醇（β-sitosterol）、芒果苷（mangiferin）、煙酸（nicotinicacid）、煙酰胺（nicotinamide）及泛酸（pantothenic?acid）等。

知母皂苷B-Ⅱ對腦缺血造成的學習記憶障礙具有改善作用（Neuroscience?letter.,2007,421,147-151）。知母皂苷A-Ⅲ主要通過抑制乙酰膽堿酯酶，以及抑制炎癥因子的表達而對記憶缺失具有緩解作用（Pharmacol.Biochem.Be.,2009,93,121-127）。

已有諸多研究證明，知母所含的這些物質對多種疾病具有治療作用，如：知母總皂苷可用于治療心肌缺血（CN1682873A），以知母皂苷A-Ⅲ和B-Ⅱ為主要成分制成的藥劑也已經用于治療血栓性疾病（WO2011/026259）。知母皂苷A-Ⅲ可誘發人宮頸癌細胞凋亡，在體內和體外實驗中都證明其具有治療結腸和直腸癌的作用（Cancer?Res.,2008,68,10229-10237），以及具有抑制血管內皮細胞增殖的顯著效果，對于治療腫瘤和類風濕性關節炎等疾病具有治療作用（CN102030812A）。

近來相關研究還表明，知母總皂在多種抑郁模型上具有抗抑郁作用，可能與其增強去甲腎上腺素能及5-羥色胺能神經系統有關（中藥新藥與臨床藥理，2007，18，29）。通過動物實驗驗證，知母中所含有的菝葜皂苷元對小鼠實驗性抑郁有一定作用，可以影響小鼠腦內多巴胺和單胺氧化酶的活性，而使該類皂苷元具有抗抑郁活性（Biol.Pharm.Bull.,2006,29,2304-2306）。伊佳等人的研究發現，知母皂苷B-Ⅱ具有抗抑郁活性，其作用機制可能與增強腦內5-HT和DA神經系統作用有關（CN101214253A；藥學實踐雜志，2010，28，283-287）。

中醫認為，抑郁癥多因憂思過度，勞傷心脾為病，治療應以寧心安神，養血滋陰為主。因此，在大部分用于中醫治療抑郁癥的處方中，知母也是一味較為常用的中藥材。臨床上當前應用較為常用的抗抑郁藥物有：三環和四環類抗抑郁藥、單胺氧化酶抑制劑、選擇性5-HT重吸收抑制劑（SSRI）、非典型抗抑郁藥和鋰鹽等。

近年來，臨床上應用最廣的SSRI類藥物——氟西汀存在諸多不良反應，如：全身或局部過敏，胃腸道功能紊亂等（中國現代應用藥學，2008，25，763-765；中國新藥雜志，2001，10，20；實用醫學雜志，2004，20，318-319）。有研究指出，幼兒患者服用氟西汀后有可能增加自殺傾向，亦有報道稱服用氟西汀可能引起暴力傾向增強和先天性心血管出生缺陷。