[發明專利]含血清群C腦膜炎球菌的多價疫苗

有效

• 申請號: 201210563903.1
• 申請日: 2006-09-01
• 公開（公告）號: CN102973929A
• 公開（公告）日: 2013-03-20
• 發明（設計）人: A·波考瓦斯基
• 申請（專利權）人: 諾華疫苗和診斷有限兩合公司
• 主分類號: A61K39/102
• 分類號: A61K39/102;A61K39/10;A61K39/095;A61K39/08;A61K39/05;A61P31/04
• 代理公司: 上海專利商標事務所有限公司 31100
• 代理人: 陶家蓉

本申請是2006.09.01提交的CN200680037163.0，題為“含血清群C腦膜炎球菌的多價疫苗”的分案申請。

文中引用的所有文獻被全文納入本文作為參考。

技術領域

本發明的領域涉及免疫患者以抵抗多種病原體。

背景技術

在一次劑量中含有來自一種以上病原生物的抗原的疫苗被稱為“多價”或“組合”疫苗。在歐洲和美國，被證實對人體有效的各種組合疫苗包括抵抗白喉、破傷風和百日咳的三價疫苗(“DTP”疫苗)以及保護抵抗麻疹、腮腺炎和風疹的三價疫苗(“MMR”疫苗)。

組合疫苗能為患者提供減少注射次數的優點，從而導致順應性提高(例如見參考文獻1的第29章)的臨床優點，兒科疫苗尤其如此。然而同時，由于以下各種因素它們的制造存在許多困難：抗原和其他組分之間的物理和生物化學不相容性；免疫干擾；以及穩定性。各種組合疫苗描述于參考文獻2-10。

在2005年，一項廣泛宣傳的研究[11]報道稱，當將腦膜炎奈瑟球菌(N.meningitides)血清群C(‘MenC’)莢膜糖偶聯疫苗與9價肺炎鏈球菌(肺炎鏈球菌)偶聯糖類作為組合疫苗給予時其免疫原性被削弱。而且，與b型流感嗜血桿菌(H.influenzae?typeb)(‘Ηib’)偶聯物共施用以及與白喉類毒素共施用時都觀察到了削弱效應。作者總結到，‘Pnc9-MenC’組合疫苗“可能不適合代替單獨的MenC或肺炎球菌糖偶聯疫苗”。而且，他們還暗示，不相容性可能與抗原的組合特性無關，并且“單獨施用疫苗可能有相同的效果”。

因此仍舊需要能夠保護抵抗MenC和肺炎球菌且不使這兩種組分的免疫原性顯著損失的免疫接種。還需要可保護抵抗MenC、肺炎球菌、白喉和Hib且不使這四種組分的免疫原性顯著損失的免疫接種。進一步說，仍舊需要將MenC免疫接種整合入現有的免疫方案。

發明概述

參考文獻11的研究發現了MenC免疫原性的降低，在本發明中并未看見這種降低。與參考文獻11的研究相比，本發明在幾個關鍵方面不同，探索了分開或組合施用而成功取代了現有技術的不足。

參考文獻11的研究采用了全細胞百日咳桿菌抗原，并發現了MenC免疫原性的降低，在本發明的第一個方面中，將MenC偶聯抗原與無細胞百日咳桿菌抗原共施用，且未觀察到免疫原性有任何損失。這種情況與之前采用Hib偶聯物的經驗相反，它通常與全細胞百日咳抗原相容但與無細胞百日咳抗原不相容。它還與之前采用肺炎球菌偶聯物的經驗相反，其中當與無細胞百日咳桿菌抗原共施用時抗體反應被降低但在采用細胞抗原時抗體反應并未降低[2]。采用無細胞抗原而非細胞抗原在安全性和反應原性方面提供了優點。

而且，參考文獻11的研究是與骨髓灰質炎口服疫苗(‘OPV’)同時給予MenC/Pnc9疫苗，發現MenC免疫原性降低，在本發明的第二個方面中，MenC偶聯抗原與可注射形式的骨髓灰質炎疫苗如滅活的脊髓灰質炎病毒疫苗(‘IPV’)共施用，未觀察到免疫原性有損失。用IPV代替OPV消除了疫苗相關的骨髓灰質炎癱瘓的風險。

此外，參考文獻11的研究采用的疫苗組合物中的肺炎球菌和MenC偶聯物是以預混合組合物提供的，發現MenC免疫原性降低，在本發明的第三個方面，MenC偶聯抗原是單獨于肺炎球菌偶聯物提供的，其形式為由多個部分組成的試劑盒，未觀察到免疫原性的損失。MenC和肺炎球菌偶聯物可單獨施用于患者(例如在不同部位)，或者可在使用時將它們混合物以組合施用。全液體組合疫苗試劑盒的制造和分配不是很方便，但目前使用的是這種類型的試劑盒(例如INFANRIX?HEXA^TM產品)，且免疫原性的提高和抗原的穩定性不足以補償這種不便之處。

此外，參考文獻11的研究采用的疫苗組合物中的肺炎球菌和MenC偶聯物是以凍干組合物提供的，發現MenC免疫原性降低，在本發明的第四個方面中，肺炎球菌偶聯抗原以液體形式提供，未觀察到免疫原性的損失。MenC偶聯物可采用凍干形式或者也可采用液體形式。以液體形式提供肺炎球菌偶聯物則不需要在使用時重建，也可以用它來重建凍干形式的任何其他免疫原性組分。

此外，參考文獻11的研究采用的疫苗組合物中的肺炎球菌和MenC偶聯物是與磷酸鋁佐劑混合提供的，發現MenC免疫原性減低，在本發明的第五個方面，腦膜炎球菌偶聯抗原未與磷酸鋁佐劑一起提供，未觀察到免疫原性的損失。磷酸鋁佐劑可用氫氧化鋁佐劑代替，或者可以根本不包含任何鋁佐劑。也可采用其他的鋁鹽替代方案。