[發(fā)明專利]一種納米級肽類藥物控釋載體LDHs及其制備與應(yīng)用

無效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201210560837.2
• 申請日: 2012-12-20
• 公開（公告）號(hào): CN103058236A
• 公開（公告）日: 2013-04-24
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 吳平霄;黃柱堅(jiān);王永燎;朱能武
• 申請（專利權(quán)）人: 華南理工大學(xué)
• 主分類號(hào): C01F7/00
• 分類號(hào): C01F7/00;B82Y30/00;A61K47/04;A61K38/00
• 代理公司: 廣州市華學(xué)知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理有限公司 44245
• 代理人: 裘暉;蘇運(yùn)貞

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及藥物載體材料，特別涉及一種納米級肽類藥物控釋載體LDHs及其制備與應(yīng)用。

背景技術(shù)

藥物在使用過程中的治療效果最大化而同時(shí)毒副作用最小化的需求一直是醫(yī)藥領(lǐng)域一項(xiàng)重要的研究課題。傳統(tǒng)的藥物載體大部分是具有網(wǎng)絡(luò)包含結(jié)構(gòu)的聚合物。被聚合物包裹著的藥物在腸胃中會(huì)釋放出來，但聚合物本身不能被消化或難消化，從而加重病人的負(fù)擔(dān)。水滑石，又稱層狀雙氫氧物（Layered?DoubleHydroxides，LDHs）作為無機(jī)藥物載體，具有生物利用度高、毒副作用小、釋放半衰期適當(dāng)?shù)忍攸c(diǎn)，而且其穩(wěn)定性、生物相容性和生物可降解性也能解決制劑給藥可能遇到的問題，如藥物穩(wěn)定性低或溶解度小、低吸收、藥物半衰期短和缺乏特異性，治療指數(shù)低和細(xì)胞屏障等問題，具有廣泛的應(yīng)用價(jià)值。

多肽，蛋白類作為生物技術(shù)類藥物有著特殊的療效，近10年來受到越來越多的關(guān)注。但因其不穩(wěn)定性、易光降解及構(gòu)型消旋化等缺點(diǎn)，難以直接應(yīng)用。作為基因類藥物，其合成并不復(fù)雜，難的是手性合成。如神經(jīng)傳遞類藥物左旋多巴可用于治療震顛麻痹，但多巴分子若變?yōu)橛倚瑒t沒有任何治療藥效。

使用水滑石（LDHs）材料作為藥物載體，對于構(gòu)型易變的多肽、蛋白類藥物，具有有效抑制構(gòu)型變換的作用；而且納米級的水滑石（LDHs）復(fù)合載藥材料能夠在人體內(nèi)快速釋放藥物，達(dá)到有效治療疾病的目的。作為藥物載體，LDHs材料夾層結(jié)構(gòu)對藥物分子還具有保護(hù)作用，藥物在層板的保護(hù)下能夠防止氧化、降解等化學(xué)變化。因此，水滑石（LDHs）又被稱為“分子容器”，其在貯存和轉(zhuǎn)運(yùn)不穩(wěn)定的手性藥物方面具有很廣闊的應(yīng)用前景和開發(fā)價(jià)值。此外，水滑石（LDHs）材料具有獨(dú)特的陰離子交換功能，結(jié)構(gòu)上具有納米尺度的夾層空隙，肽類生命物質(zhì)可通過離子交換或自組裝的方式進(jìn)入水滑石（LDHs）的層間，載藥工藝較簡單。

對藥物載體水滑石（LDHs）的開發(fā)在一些文獻(xiàn)中（如Fudala?A.A.,Palinko?I.I，，Kiricsi?I.Preparation?and?characterization?of?hybrid?organic-inorganic?compositematerials?using?the?amphoteric?property?of?amino?acids:amino?acid?intercalatedlayered?double?hydroxide?and?montmorillonite[J].Inorg.Chem.,1999,38(21):4653-4658.）已有報(bào)道，如Zn-Al-LDH、Mg-Al-CO₃^2--LDH材料。但已有的材料大都是通過口服在腸胃吸收的，沒有考慮水滑石（LDHs）的顆粒和孔徑大小問題。新型的基因治療藥物需要通過針劑靜脈注射，而毛細(xì)血管的平均直徑大約是10μm，而紅細(xì)胞的直徑是6～8μm，若制備成水滑石（LDHs）載藥材料，則需要先把LDH制成納米級。

發(fā)明內(nèi)容

為克服現(xiàn)有技術(shù)中的缺點(diǎn)和不足，本發(fā)明的首要目的在于提供一種具有安全性、穩(wěn)定性、生物相容性和生物可降解性，易于肽類藥物插層的納米級肽類藥物控釋載體LDHs的制備方法。

本發(fā)明的另一個(gè)目的在于提供一種上述制備方法制備得到的納米級肽類藥物控釋載體LDHs。

本發(fā)明的再一個(gè)目的在于提供上述納米級肽類藥物控釋載體LDHs的應(yīng)用。

本發(fā)明的目的通過下述技術(shù)方案實(shí)現(xiàn)：一種納米級肽類藥物控釋載體LDHs的制備方法包括下述步驟：

1）制備混合鹽溶液：

將鎂鹽和鋁鹽加入去離子水中，混合，在惰性氣體保護(hù)條件下，以400～800rpm轉(zhuǎn)速進(jìn)行磁力攪拌；

2）定制pH下水解混合鹽溶液：

將步驟1）中反應(yīng)體系升溫至50～60℃，開始向體系逐滴滴入濃度為0.1～2.0mol/L的堿液，將體系pH調(diào)節(jié)為10，繼續(xù)恒溫?cái)嚢?～4h；

3）晶化：

將步驟2）體系中反應(yīng)得到的漿液置于60℃條件下晶化8～16h；

4）制備納米級肽類藥物控釋載體MgAl-LDHs材料：

將經(jīng)步驟3）晶化得到的漿液以3000～5000rpm的轉(zhuǎn)速離心5～10min，棄去上清液，用去離子水洗滌沉淀6～12次使沉淀的pH值接近中性，將所得產(chǎn)物在50～80℃真空干燥18～30h，最后將得到的產(chǎn)物研磨，即得納米級肽類藥物控釋載體MgAl-LDHs材料。

步驟1）中所述的鎂鹽為硝酸鎂、氯化鎂或硫酸鎂中的至少一種；