[發明專利]5-甲基-7-甲氧異黃酮的晶C型、其制法和其藥物組合物與用途

有效

• 申請號: 201210557177.2
• 申請日: 2008-05-28
• 公開（公告）號: CN103030619A
• 公開（公告）日: 2013-04-10
• 發明（設計）人: 杜冠華;呂揚;安會梅;孫嵐;應劍;呂麗娟;趙艷
• 申請（專利權）人: 中國醫學科學院藥物研究所
• 主分類號: C07D311/36
• 分類號: C07D311/36;C07D311/40;A61K31/352;A61P9/00;A61P25/00;A61P19/10;A61P3/00;A61P29/00
• 代理公司: 北京三高永信知識產權代理有限責任公司 11138
• 代理人: 何文彬

技術領域

本發明涉及發現了5-甲基-7-甲氧異黃酮在固體狀態下存在有晶A型、晶B型、晶C型三種形式；涉及發明了三種晶型樣品的制備方法。本發明還涉及5-甲基-7-甲氧異黃酮不同晶型物質在制備防治心腦血管系統疾病、神經系統疾病、骨質疏松癥、代謝性疾病、炎癥及其他疾病的藥物中的應用。?

背景技術

5-甲基-7-甲氧基異黃酮是依普黃酮的衍生物，系統化學命名為5-Methyl-7-Methoxyiso-flavone，分子結構如下：?

已有研究表明兩者的藥理學活性相似，但5-甲基-7-甲氧基異黃酮活性更強，可以用于預防骨丟失和治療骨骼疾病。1979年5-甲基-7-甲氧基異黃酮已經申請專利[見美國專利：4163746]，但此后相關報道卻較少。由于5-甲基-7-甲氧基異黃酮在人體中可增加對鈣、磷、鉀、氮等微量元素的代謝保留率，現被應用于防治人類的老年性骨質疏松癥及畜禽的免疫調節劑與促進劑等飼料添加劑，同時該化合物還被作為食品的抗氧化劑使用。?

在Kitagauia等文獻[Kitagawa,Masayuki;Yamamoto,Kenjiro;Katakura,Shinichi;Kanno,Hideyuki;Yamada,Koji;et?al.;Chem.Pharm.Bull.,1991,39(10):2681-2690]中其中記載了異氧黃酮化合物的制備方法：?

(1)以3，5-二甲氧基甲苯為原料，與苯乙酰氯反應，在三氯化鋁-氯化鋅催化下得到2-羥基-4-甲氧基-6-甲基脫氧安息香；?

(2)在原甲酸三乙酯、吡啶、六氫吡啶反應條件下環合,得到5-甲基-7-甲氧基異黃酮。該合成路線的總收率為19%。?

在錢洪勝等的文獻[錢洪勝，陳利民，胡惟孝。5-甲基-7-甲氧基異黃酮的合成。應用化學，2005，22(2):224-227]中，涉及了異氧黃酮化合物的制備，和其在防治老年性骨質疏松癥中等疾病中的應用，其中給出了異氧黃酮化合物的制備新方法：?

(1)以3,-二羥基甲苯為原料，經與苯乙腈發生Hoesch反應制得2,4-二羥基-6-甲基脫氧安息香；?

(2)用嗎啉催化與原甲酸三乙酯環合得到5-甲基-7-羥基異黃酮；?

(3)用硫酸二甲酯進行O-甲基化得5-甲基-7-甲氧基異黃酮。該合成路線的總收率為26%。?

發明內容

本發明從5-甲基-7-甲氧異黃酮化合物的固體存在狀態研究入手，通過晶型篩選技術，在藥物有效成分的原料層面上尋找、發現固體物質存在種類與狀態特征，將晶型研究與藥效學研究相結合，為尋找、發現、開發具有最佳臨床療效的5-甲基-7-甲氧異黃酮型固體藥物提供基礎的科學研究數據。?

本發明提供了了5-甲基-7-甲氧異黃酮化合物在固體狀態下的晶A型、晶B型、晶C型三種晶型，三種晶型樣品的制備方法；發現使用5-甲基-7-甲氧異黃酮的不同晶型物質作為活性成分制備開發出的藥物及其組合物用于防治心腦血管系統疾病、神經系統疾病、骨質疏松癥、代謝性疾病、炎癥及其他疾病的臨床作用差異，發現晶型會影響該固體藥物有效成分在生物體內的吸收速度、改變該固體藥物有效成分的生物利用度，從而影響藥物在臨床中的療效作用。?

本發明目的之一：提供不含結晶水或其它有機結晶溶劑的5-甲基-7-甲氧異黃酮晶A型、晶B型、晶C型三種固體物質存在狀態和描述方式。?

本發明目的之二：提供5-甲基-7-甲氧異黃酮的晶A型、晶B型、晶C型三種固體物質樣品的制備方法。?

本發明目的之三：提供使用5-甲基-7-甲氧異黃酮的晶型固體物質作為藥物活?性成分開發制備的藥物在各種疾病防治過程中發揮的優勢臨床療效作用。?

本發明目的之四：提供使用5-甲基-7-甲氧異黃酮的晶A型、晶B型、晶C型成分中的任意兩種或三種成分按任意比例進行組合制成的5-甲基-7-甲氧異黃酮混合晶型固體物質樣品作為藥物活性成分開發制備的藥物在各種疾病防治過程中發揮的優勢臨床療效作用。?

本發明目的之五：提供使用5-甲基-7-甲氧異黃酮晶型固體物質作為藥物活性成分的每日用藥劑量在50~1000mg范圍內。?

本發明目的之六：提供使用5-甲基-7-甲氧異黃酮的晶型固體物質作為藥物活性成分原料而制備開發出供臨床使用的各種片劑、膠囊、丸劑、針劑、緩釋或控釋藥物制劑類型藥物。?