[發明專利]替加環素的制備方法

有效

• 申請號: 201210555778.X
• 申請日: 2012-12-20
• 公開（公告）號: CN103044280A
• 公開（公告）日: 2013-04-17
• 發明（設計）人: 周如國
• 申請（專利權）人: 安徽悅康凱悅制藥有限公司
• 主分類號: C07C237/26
• 分類號: C07C237/26;C07C231/02
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

1.替加環素的制備方法，其特征在于，包括如下步驟：

①、由式(II)化合物制備式(III)化合物

向反應器中加入1900ml濃硫酸，攪拌，冷卻至-10～15℃，分批加入式(II)化合物100g，保溫攪拌20min；

控制溫度在-10～0℃，再分批加入硝酸鉀285～295g，維持溫度在0～5℃繼續攪拌3～4h；

將反應液緩慢滴加到冷卻的4950～5050ml乙醚中，控制溫度0～15℃，滴加完畢后，繼續攪拌10～15min，淡黃色固體析出，濾過，濾餅用冷乙醇洗滌2次、抽干、干燥，得式(III)化合物；

②、式(IV)化合物的制備

向反應器中依次加入2mol/L硫酸395～405ml和甲醇950～1050ml，攪拌，冷卻至室溫，加入式(III)化合物136g和10％Pd/C29g，在常溫常壓條件下，連續不斷通入氫氣至反應液不吸氫為止；

抽濾，濾液滴加到異丙醇4950～5050ml與乙醚3550～3650ml的混合液中，黃色固體析出，濾過，濾餅洗滌、濾干、干燥，得式(IV)化合物；

③、式(V)化合物的制備

向反應器中，加入蒸餾水650～700ml，氬氣保護氛圍，攪拌冷卻至0～5℃，加入式(IV)化合物115～120g，攪拌溶解，維持0～5℃滴加濃鹽酸580～620ml，保溫攪拌反應10～20min，用濃氨水和稀鹽酸調節pH值至2.95～3.05，繼續攪拌反應3～4h，使完全析晶并維持pH值在2.95～3.05；

抽濾，濾餅洗滌、濾干、干燥，得式(V)化合物；

④、由式(V)化合物和式(VI)化合物制備式(I)化合物

在帶有機械攪拌和氬氣保護裝置的反應器中加入式(V)化合物45～47g和蒸餾水270～290ml，攪拌，冰水冷卻至0～5℃，維持溫度分批加入式(VI)化合物50～52g，加畢維持溫度攪拌1～2h；

維持溫度向反應液中緩慢滴加濃氨水，調節pH值至7.15～7.25，向反應液中加入甲醇300～310ml和二氯甲烷270～290ml，室溫攪拌15～20min，分出有機層和水層；水層萃取，合并后的有機層經過洗滌、干燥、減壓濃縮，然后在0～5℃條件下攪拌1～2h，濾過，濾餅洗滌、干燥，得替加環素粗品，即式(I)化合物。

2.根據權利要求1所述的替加環素的制備方法，其特征在于，所述式(I)化合物的精制方法為：向反應器中加入替加環素粗品38～39g、丙酮28～32ml和甲醇28～32ml，在30～35℃條件下攪拌15～20min，抽濾，濾液加到反應器中，在20～25℃條件下攪拌15～20min，然后在0～15℃攪拌1.5～2.5h，濾過，濾餅洗滌、干燥，得替加環素精制品。