[發(fā)明專(zhuān)利]一種降低肝素鈉中有機(jī)溶劑殘留的工藝方法

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201210551437.5
• 申請(qǐng)日: 2012-12-07
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN103145875A
• 公開(kāi)（公告）日: 2013-06-12
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 夏襯來(lái);陸玉梅;刁愛(ài)芹
• 申請(qǐng)（專(zhuān)利權(quán)）人: 青島九龍生物醫(yī)藥有限公司
• 主分類(lèi)號(hào): C08B37/10
• 分類(lèi)號(hào): C08B37/10
• 代理公司: 暫無(wú)信息
• 代理人: 暫無(wú)信息

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及一種肝素鈉生產(chǎn)工藝方法，特別是一種降低肝素鈉中有機(jī)溶劑殘留的方法。?

背景技術(shù)

肝素鈉是一種臨床常用的抗凝血藥物，主要從豬小腸粘膜中提取的粘多糖類(lèi)物質(zhì)，具有顯著地抗凝血和防止血栓形成的作用。近年來(lái)低分子肝素鈉的涌現(xiàn)，使肝素鈉的應(yīng)用越來(lái)越廣泛。經(jīng)鹽解、酶解、樹(shù)脂吸附等方法制得的肝素鈉粗品中含有大量蛋白質(zhì)及核酸等雜質(zhì)，需進(jìn)一步氧化沉淀精制。精制過(guò)程中需用有機(jī)溶劑如乙醇、丙酮等進(jìn)行沉淀以實(shí)現(xiàn)固液分離，去除肝素鈉中的有機(jī)溶劑殘留是藥典中要求的重要指標(biāo)之一。傳統(tǒng)的干燥方法中，直接干燥法對(duì)肝素鈉的活性效價(jià)影響較大，噴霧干燥法由于肝素鈉強(qiáng)引濕性不易實(shí)行，紅外干燥法成本較高。?

發(fā)明專(zhuān)利申請(qǐng)(申請(qǐng)公布號(hào)：CN?102153676A)公布了一種“采用真空干燥去除肝素鈉中有機(jī)殘留的方法”。按照該專(zhuān)利申請(qǐng)，“只有保持乙醇和水的含量在合理的比例，才能同步去除肝素產(chǎn)品中的乙醇和水”，“在脫水沉淀步驟中，不使用純乙醇，而使用相對(duì)低濃度的乙醇”，使脫水次數(shù)增多；“真空干燥中，其溫度優(yōu)選為45-75℃......最后在75℃條件下真空干燥15-25小時(shí)”，干燥溫度達(dá)75℃，對(duì)肝素鈉的活性效價(jià)損傷較大。?

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的是為解決肝素鈉精品中有機(jī)溶劑殘留指標(biāo)不穩(wěn)定問(wèn)題，提供一種降低肝素鈉中有機(jī)溶劑殘留的方法。本方法采用低溫沉淀、無(wú)水乙醇脫水以及梯度升溫真空干燥步驟，達(dá)到去除肝素鈉中有機(jī)溶劑殘留的目的。?

本發(fā)明的目的通過(guò)以下技術(shù)方案來(lái)達(dá)到，依次通過(guò)以下幾個(gè)步驟來(lái)實(shí)現(xiàn)。?

1、將肝素鈉粗品經(jīng)精制過(guò)程得到的濕固體按照3-4Kg/億單位比例用純化水充分溶解；

2、將1步驟中得到的肝素鈉水溶液調(diào)pH＝5.0-7.0，降溫至0-10℃；?

3、將80-95％乙醇降溫至-10℃以下，備用；?

4、在攪拌條件下，將3步驟中乙醇加入到2步驟中的肝素鈉水溶液中，直至沉淀物完全析出；?

5、虹吸上層乙醇后，將4步驟中沉淀物離心，甩干；?

6、加入無(wú)水乙醇脫水處理，直至乙醇濃度為95％以上，之后脫水靜置10小時(shí)以上；?

7、再次虹吸上層乙醇后，將下層沉淀物離心，甩干，得肝素鈉濕品；?

8、在真空條件下，將步驟7中的肝素鈉濕品于30-35℃干燥24小時(shí)，之后采用梯度升溫法繼續(xù)進(jìn)行真空干燥，即得肝素鈉精品，最高溫度不超過(guò)65℃，干燥72小時(shí)。?

本技術(shù)方案的有益效果是：通過(guò)低溫沉淀，有效減少肝素鈉結(jié)成固體顆粒過(guò)程中對(duì)乙醇等有機(jī)溶劑的“包裹”和“共沉淀”，降低真空干燥的溫度。?

1.本技術(shù)方案中，經(jīng)精制的肝素鈉水溶液降溫至0-10℃，乙醇降溫至-10℃以下，之后進(jìn)行沉淀操作，使析出的肝素鈉顆粒較細(xì)，有效減少沉淀過(guò)程中對(duì)有機(jī)溶劑的“包裹”和“共沉淀”，使得真空干燥的條件更寬松，相對(duì)真空度≤0.08MPa，最高溫度≤65℃。?

2.本技術(shù)方案中，將經(jīng)沉淀的肝素鈉固體顆粒離心甩干后，用無(wú)水乙醇進(jìn)行脫水，直至乙醇濃度≥95％，靜置10小時(shí)以上，使得肝素鈉固體顆粒更細(xì)，更有利于干燥過(guò)程中有機(jī)溶劑、水分與肝素鈉分開(kāi)。?

3.本技術(shù)方案中，真空干燥過(guò)程中，首先在30-35℃干燥24小時(shí)，使得乙醇及水分緩慢揮發(fā)分離，防止產(chǎn)品顏色泛黃。?

4.本技術(shù)方案中，采用梯度升溫，使得升溫過(guò)程較為溫和，且最高溫度不?超過(guò)65℃，可有效保護(hù)肝素鈉活性效價(jià)不受損傷。?

具體實(shí)施方式

以下實(shí)例詳細(xì)說(shuō)明了本發(fā)明：?

1、將經(jīng)精制過(guò)程得到的濕固體100Kg(約120億單位)加入360Kg純化水充分溶解；?

2、將1步驟中得到的肝素鈉水溶液調(diào)pH＝6.0，降溫至8℃；?

3、將90％乙醇降溫至-12℃；?

4、在攪拌條件下，將3步驟中乙醇加入到2步驟中的肝素鈉水溶液中，直至乙醇濃度為65％；?

5、虹吸上層乙醇后，將4步驟中沉淀物離心，甩干；?

6、加入無(wú)水乙醇至乙醇濃度為95％，靜置10小時(shí)以上；?

7、再次虹吸上層乙醇后，將下層沉淀物離心，甩干，得肝素鈉濕品；?

8、在真空條件下，將步驟7中的肝素鈉濕品于30℃干燥24小時(shí)，40℃干燥12小時(shí)，50℃干燥12小時(shí)，60℃干燥24小時(shí)，即得肝素鈉精品。?

本批產(chǎn)品符合美國(guó)藥典及中國(guó)藥典標(biāo)準(zhǔn)，主要檢測(cè)指標(biāo)如下：?