[發(fā)明專利]一種藥物中間體的制備方法

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201210550255.6
• 申請日: 2012-12-17
• 公開（公告）號: CN103864818B
• 公開（公告）日: 2017-02-01
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 姚旻;袁哲東;楊玉雷;張浩宇
• 申請（專利權(quán)）人: 上海醫(yī)藥工業(yè)研究院;中國醫(yī)藥工業(yè)研究總院;正大天晴藥業(yè)集團(tuán)股份有限公司
• 主分類號: C07D498/04
• 分類號: C07D498/04
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明具體的涉及一種藥物中間體的制備方法。

背景技術(shù)

(3R,7aS)-3-苯基-1,7a-二氫-5H-吡咯并[1,2-c][1,3]噁唑-5-酮（化合物1），是有機(jī)合成和藥物合成中的重要中間體。在有機(jī)合成中其可以作為不對稱合成的手性起始原料（參見J.Am.Chem.SOC.1989,111:1524-1525;Tetrahedron?Letters,1991,32(10):1379-1380;Syn.Lett.,1990,501,J.Org.Chem.1999,64,547-555,Tetrahedron:Asymmetry,2001,12:1353–1358,Tetrahedron,2004,60:8031–8035.）。在藥物合成中，化合物1可以用于抗丙肝藥物Boceprevir（參見J.Med.Chem.2006,49:6074-6086.）以及forodesineHCl（參見Tetrahedron?Letters,2009,50:5198–5200.）等的合成。

Yasumasa?Hamada等在1989年報(bào)道了化合物1的合成方法（參見J.Am.Chem.SOC.1989,111:1524-1525.）。

其以化合物2為原料經(jīng)取代、氧化、消除等共三步反應(yīng)兩步操作，兩次柱層析后得到化合物1，收率75%，該方法收率適中，但是用到了毒性大且極其昂貴的硒試劑，另外兩次柱層析的操作也頗為繁瑣。

Rui?Zhang等1999年報(bào)道的方法對Yasumasa?Hamada的方法進(jìn)行了一定的改進(jìn)（參見J.Org.Chem.1999,64:547-555.）

其不同之處在于用苯基氯化硒代替苯基溴化硒，并且采用雙氧水作氧化劑，收率為72%。雙氧水代替臭氧有了較大改進(jìn)但是同樣使用了價(jià)格昂貴且毒性很大的硒試劑，后處理依舊采用兩次柱層析較為繁瑣。

Sousuke?Hara等2004報(bào)道了以Mukaiyama試劑（N-叔丁基苯硫腈氯化物）合成化合物1，收率71%（參見Tetrahedron,2004,60:8031–8035.）。

Vivekanand?P.Kamath等2009年報(bào)道了以Meyers試劑（苯基亞硫酸甲酯）合成化合物1，收率65%（參見Tetrahedron?Letters,2009,50:5198–5200.）。

上述兩種方法都存在一個(gè)問題，Mukaiyama試劑和Meyers試劑都需要自行制備，成本相對較高，經(jīng)濟(jì)性不佳。

本申請的發(fā)明人經(jīng)過大量的文獻(xiàn)檢索和調(diào)研發(fā)現(xiàn)Nagasaka等報(bào)道了一種制備(3R，7aS)-3-(4-甲氧基苯基)-1,7a-二氫吡咯并[1,2-c]噁唑-5(3H)-酮（化合物3）的方法（參見Chem.Pharm.Bull.,1995,43(7):1081-1088）。

其以(3R,7aS)-3-(4-甲氧基苯基)四氫吡咯并[1,2-c]噁唑-5(3H)-酮為原料經(jīng)取代、氧化、消除三步反應(yīng)兩次柱層析后制得化合物3，收率58%。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明所要解決的技術(shù)問題是為了克服現(xiàn)有的(3R,7aS)-3-苯基-1,7a-二氫-5H-吡咯并[1,2-c][1,3]噁唑-5-酮（化合物1）的制備方法中，后處理繁瑣，試劑毒性大，成本較高，收率較低等缺陷，而提供了一種藥物中間體的制備方法。本發(fā)明的制備方法后處理簡單，較為環(huán)保，成本低，收率較高，適用于工業(yè)化。

本發(fā)明提供了一種如式2-1所示的藥物中間體的制備方法，其包含下列步驟：溶劑中，在堿的作用下，將化合物2和二苯二硫醚（PhSSPh）進(jìn)行如下所示的反應(yīng)，即可；

其中，所述的堿為YHMDS，其中，HMDS為六甲基二硅基胺基，Y為堿金屬離子。

其中，所述的堿金屬離子較佳的為鋰、鈉或鉀，優(yōu)選鉀或鋰，特別優(yōu)選鋰，這時(shí)堿即為LiHMDS。

本發(fā)明中，所述的溶劑只要不阻礙反應(yīng)，對原料有一定的溶解度之外，沒有什么特別的限定，可以是：脂肪族烴類溶劑、芳香族烴類溶劑和醚類溶劑中的一種或多種，其中，所述的脂肪族烴類溶劑可為己烷和/或環(huán)己烷等，所述的芳香族烴類溶劑可為苯和/或甲苯等，所述的醚類溶劑可為二乙醚、四氫呋喃和乙二醇二甲醚等中的一種或多種。所述的溶劑特別優(yōu)選醚類溶劑，更優(yōu)選四氫呋喃。溶劑與化合物2的體積質(zhì)量比較佳的為2~5ml/g。