[發明專利]一種氯膦酸二鈉脂質體注射劑

有效

• 申請號: 201210547843.4
• 申請日: 2012-12-17
• 公開（公告）號: CN103040863A
• 公開（公告）日: 2013-04-17
• 發明（設計）人: 王平
• 申請（專利權）人: 海南百思特醫藥科技有限公司
• 主分類號: A61K33/42
• 分類號: A61K33/42;A61K9/127;A61K47/44;A61P35/04
• 代理公司: 北京遠大卓悅知識產權代理事務所(普通合伙) 11369
• 代理人: 劉冬梅

技術領域

本發明涉及一種氯膦酸二鈉的新制劑，具體涉及一種氯膦酸二鈉脂質體注射劑及其制法，屬于醫藥技術領域。

背景技術

惡性腫瘤骨轉移是晚期腫瘤常見并發癥之一，患者一旦出現骨轉移常常產生難以忍受的骨痛，嚴重影響患者的生存質量。

雙膦酸鹽類是目前治療骨轉移公認的有效藥物，第一、二代雙膦酸鹽類藥物在近十余年來陸續上市后，成為有效緩解骨痛、防止骨骼病變進展、改善生活質量，防止骨相關事件發生等骨轉移姑息治療的重要角色。

雙膦酸鹽是一組結構與焦膦酸鹽類似的藥物，后者系內源性化合物，能調節骨礦物質的沉積和吸收。與焦膦酸鹽相同，雙膦酸鹽與羥基磷灰石晶體結合，但較焦膦酸鹽更不易被體內的焦膦酸酶降解，與骨組織親合力更強且穩定，影響破骨細胞與骨表面的結合過程，阻止骨組織的生長和分解。通過抑制骨重吸收，這些藥物對癌癥患者的骨代謝可產生有利的效果。因此，雙膦酸鹽類藥物成為腫瘤患者治療的重要選擇，可以使惡性腫瘤相關高鈣血癥患者的血鈣恢復正常，減少骨相關事件，緩解骨痛，改善骨質疏松。

氯膦酸二鈉是是芬蘭羅拉斯公司開發的第二代雙膦酸鹽類藥物，具有口服和靜脈使用兩種劑型，已在全球多數國家獲得批準用于骨轉移癌骨相關事件的治療，有些還批準了預防性使用減少乳腺癌骨轉移發生的適應癥。

氯膦酸二鈉中含有雙膦酸鹽特征性P-C-P結構，這一結構非常穩定，耐高溫，對許多化學物質穩定，以原形方式在體內吸收、貯存和排泄。已吸收的氯膦酸二鈉約20％吸附于骨，多分布于骨形成活躍部位，吸附于骨上的氯膦酸二鈉半衰期較血中明顯延長。腎臟對該藥的清除率高，主要以超濾方式清除，口服或靜脈使用具有相似的血漿清除半衰期(2.44h和2.31h)，用藥48h時有80％的藥物已由尿液排出。

氯膦酸二鈉親脂性低，不能跨細胞轉運，口服生物利用度2％，吸收部位主要在小腸。P-C-P結構與骨質中的羥膦灰石呈高度親和力，并能與鈣、鐵等金屬離子結合，形成不可溶性復合物。

目前上市銷售的氯膦酸二鈉劑型是采用普通的制劑制備技術制備而成的膠囊劑、注射液和粉針劑三種劑型，然而普通劑型存在長期放置穩定性較差，含量下降，生物利用度低等問題。

脂質體（liposomes）最早是1965年被英國Banghan等作為研究生物膜的模型提出的。是指將藥物包封于類脂質雙分子形成的薄膜中間所制成的超微型球狀定向藥物載體制劑，屬于靶向給藥系統的一種新劑型。脂質體作為藥物載體，具有諸多優點：如脂質體既能包封脂溶性藥物，又能包封水溶性藥物；減輕變態反應和免疫反應；延緩釋放，降低體內消除速度；能有效地保護被包裹藥物，提高生物利用度；改變藥物在體內的分布，并能靶向性釋藥，能降低藥物的毒副作用；適合多途徑給藥等。

人們通過研究發現，脂質體作為藥物的載體能夠控制藥物的釋放，提高藥物靶向性，減少藥物毒性和副作用，提高藥物療效。

為了提高氯膦酸二鈉的生物利用度，本發明人對氯膦酸二鈉的脂質體注射劑進行研究，取得了預料不到的效果，克服現有的氯膦酸二鈉制劑存在的一系列問題，提高藥物的溶解性和穩定性，延長藥物在體內的保留時間，長久發揮藥效，提高生物利用度，降低毒副作用，降低不良反應的發生率，改進治療速度和治療效果。

制備脂質體的挑戰在于選擇適當的脂質體組成成分和制法。由于脂質體的性質如穩定性、包封率、起效時間、在體內的循環時間、生物利用度和毒副作用等與脂質體的組成直接地密切相關，而脂質體的組成與所要包封的藥物性質直接地密切相關，因此，選擇什么樣的成分形成具有良好品質的氯膦酸二鈉脂質體是首要解決的問題。

發明內容

為了形成品質優良的氯膦酸二鈉脂質體注射劑，重要的是尋找能與氯膦酸二鈉良好相容從而將其良好包封且不滲漏的成膜材料，以及尋找能使脂質體形成穩定注射劑的賦形劑成分。

為了實現上述目的，本發明人進行的大量研究和試驗，發現特定重量配比的氯膦酸二鈉、二硬脂酰磷脂酰甘油、膽固醇、聚氧乙烯40氫化蓖麻油能制成品質優異的氯膦酸二鈉脂質體注射劑，其中，作為藥物活性成分的氯膦酸二鈉的包封率高，脂質體粒徑小且分布均勻，與現有技術中的氯膦酸二鈉注射劑相比，本發明制劑的藥物活性成分在體循環中的保留時間顯著延長，藥物的生物相容性高，生物利用度明顯提高，療效明顯提高。

本發明中所述的氯膦酸二鈉脂質體注射劑，其單位劑量的氯膦酸二鈉的規格為5ml:0.3g(注射液體積：無水氯膦酸二鈉重量)和0.3g(以無水氯膦酸二鈉計)。

本發明提供的氯膦酸二鈉脂質體注射劑，主要由以下重量份數比的成分制成：