[發明專利]一類選擇性α2A受體激動劑的治療阿爾茨海默病用途

無效

• 申請號: 201210543871.9
• 申請日: 2012-12-12
• 公開（公告）號: CN102977054A
• 公開（公告）日: 2013-03-20
• 發明（設計）人: 嚴明;何玲;張陸勇;周濤濤
• 申請（專利權）人: 中國藥科大學
• 主分類號: C07D285/24
• 分類號: C07D285/24;A61P25/28
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

技術領域

本發明涉及一類具有α_2A-腎上腺素受體激動劑活性的化合物，該類化合物作為α_2A-腎上腺素受體受體激動劑具有很好的治療阿爾茨海默病的活性。

背景技術

阿爾茨海默癥(Alzheimer′s?disease，AD)亦稱老年性癡呆癥或早老性癡呆癥，是老年期常見的一類慢性、進行性神經細胞退行性病變。隨著人口的老齡化，AD已成為僅次于心血管病、腫瘤和中風而居第四位的死因，目前全球有AD患者約2430萬人，預計到2040年全球將共有AD患者8100萬。有關AD的病因、預防和治療靶點的研究成為當今國際迫切熱點課題之一。AD病人的腦內病理特征主要為β-淀粉樣蛋白(β-amyloid，A?β)沉積形成的老年斑(Senile?Plaque，SP)、微管相關蛋白(Tau蛋白)過度磷酸化所致的神經纖維纏結以及神經元缺失。近年來許多研究者從各個不同的角度如淀粉樣蛋白沉積、炎癥介質、血管因素、膽固醇代謝等方面探討AD的病因、病理機制和治療手段。但到目前為止，AD病因和病理機制尚未完全明了，對AD確切有效的藥物尚少，也沒有對因治療根治AD的藥物。

α_2A-腎上腺素受體(α_2A-adrenoceptor，α_2A-AR)屬于G蛋白偶聯的7次跨膜受體超家族成員中的一種亞型，廣泛分布在血小板、腦、脊髓、脂肪細胞、腎、脾等組織器官，其生物學效應主要由Gi/Go蛋白介導。α_2A-AR激活后通過Gi/Go蛋白調節能夠抑制腺苷酸環化酶(AC)活性，降低細胞內環磷酸腺苷(cAMP)的水平，抑制蛋白激酶A(PKA)及其調控的蛋白質磷酸化，在調控交感神經和中樞神經系統去甲腎上腺素神經元的神經遞質釋放方面起關鍵性作用。

隨著α_2A-AR在大腦皮質中的大量發現，越來越多的研究轉向了α_2A-AR在中樞神經系統方面的作用。近幾年有少量關于α_2A-AR激動劑在治療精神分裂癥、鎮靜、鎮痛、抗驚厥、抗焦慮、改善記憶，以及藥物成癮方面有一定成效的報道。此外，亦有報道α_2A-AR激動劑能夠通過抑制額前皮質的cAMP，超極化環核苷酸信號途徑而增強帕金森病癥中衰退的工作記憶。近年國外有極少數幾篇報道，認為α_2A-AR激動劑可能通過減少微管相關蛋白2(MAP-2)在絲氨酸及蘇氨酸殘基上的磷酸化而增加皮質神經元的生長、進一步對AD產生治療作用。

神經保護劑，神經營養劑，神經再生劑是一類新型的用于治療AD的藥物，國內外臨床應用表明，在AD病變的急性期或慢性期開始使用美金剛，神經營養因子，鼠神經生長因子等神經保護劑，具有良好的治療效果。神經保護劑的市場份額也正在逐年增加。目前，我國研制的注射用神經生長因子在獲得SFDA頒發的一類生物制品新藥證書后，已加快了藥物臨床和商品化的進程。

α_2A-AR激動劑刺激皮質神經元生長這一作用對于開發神經保護劑具有重要的意義，為AD的預防和治療提供了新的途徑。

發明內容

本發明的目的在于提供一種治療阿爾茨海默病的化合物，該化合物是α_2A-AR激動劑，對阿爾茨海默病有預防或者治療作用。本發明所述的化合物包括含治療有效量的化學式(I)的化合物或其藥學上可接受的鹽。本發明采用高通量篩選技術，建立了α_2A-AR激動劑高通量篩選模型并應用于化合物大規模篩選，通過篩選一批從CHEMDIV公司購買的化合物并進行功能性驗證尋找到了具有化學式(I)的α_2A-AR激動劑。

本發明的技術方案為：在中國倉鼠卵巢癌細胞(CHO)內穩定轉染α_2A受體，建立α_2A-AR激動劑高通量篩選模型，進行初篩，復篩，構效關系分析，得到一類具有α_2A受體激動活性的候選藥物。具體步驟如下：

步驟一：建立及培養穩定轉染α_2A受體的CHO細胞株。

步驟二：標準曲線的測定及最佳細胞數確定。

步驟三：陽性藥驗證。

步驟四：采用穩轉細胞株和摸索的最佳檢測條件對化合物進行α_2A受體激動劑的高通量篩選，得到有明顯量效關系的化合物。

附圖說明

圖1：標準曲線及最佳細胞數曲線(600cell/μl)