[發明專利]16（17）烯孕甾11α羥基選擇性氧化方法

在審

• 申請號: 201210543279.9
• 申請日: 2012-12-13
• 公開（公告）號: CN103864875A
• 公開（公告）日: 2014-06-18
• 發明（設計）人: 孫亮;趙琳
• 申請（專利權）人: 天津金耀集團有限公司
• 主分類號: C07J13/00
• 分類號: C07J13/00
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

技術領域：

本發明涉及一種16（17）烯孕甾11α羥基選擇性氧化方法

背景技術：

孕甾11α羥基氧化為11酮基是皮質激素常見的反應，在對甾體激素的合成研究中人們發現，分子結構的化學修飾，如某些基團的引入可以大大增加藥物的療效，減少副作用，并能改變作用的專屬性。例如在甾體結構中引入的C一11含氧功能團就是藥物具有抗炎作用和糖代謝作用所必不可缺的，其中11β-羥基是抗炎藥物必須的基團，目前研制的高效皮質激素類藥物幾乎無一例外地含有11β-羥基。因此，甾體化合物分子中11β-羥基的引入在甾體藥物化學中占有極為重要的地位。而由于單純的微生物轉化法和化學法引入11β-羥基還無法達到工業化生產，因此用微生物轉化法引入11α-羥基，再用化學合成法將11α-羥基轉化為11β-羥基的方法是目前國內外甾體合成中引入11β-羥基最常用的方法。其中氧化還原法是其中較為常見的一種合成方法，氧化還原法分為氧化、還原兩個步驟，氧化步驟是將11α-羥基氧化為11-酮基，多使用三氧化鉻進行氧化，還原步驟國內一般采用對3、20酮進行保護后再立體選擇性還原的方法得到11β-羥基。尤其是在制備潑尼松系列、潑尼松龍系列、甲潑尼龍系列藥物上，更便于采用這種方法，例如CN200810059713.X、CN201210070704.7。

將11α-羥基氧化為11-酮基使用醋酸、三氧化鉻進行氧化，反應較為強烈，而如果孕甾的其他位置存在雙鍵則也易被氧化，產生雜質，三氧化鉻反應后會產生極為細小的氫氧化鉻，呈現泥狀，極為難易濾除，更重要的是由于無法根除鉻離子，造成氧化產物的顏色為綠色和重金屬超標，反復精制也無法去除。

孕甾-4，16-雙烯-3，11，20-三酮是合成孕甾皮質激素的中間體。

發明內容

為了避免鉻離子的影響，我們通過不斷地研究，發現以孕甾-4，16（17）-雙烯-3，20-雙酮-11α-羥基為底物在液態氯代烷中與二甲基亞砜、活化劑進行反應，反應后加入堿將PH調節至8.5-10，可以選擇性氧化11α-羥基，而對16(17)烯不發生氧化反應，高收率的得到孕甾-4，16（17）-雙烯-3，11，20-三酮，避免鉻離子氧化的缺點，并且可以得到較好的收率，同時發現如果將底物、液態氯代烷、二甲基亞砜、活化劑與堿同時加入，該反應無法高收率得到孕甾-4，16（17）-雙烯-3，11，20-三酮，既可能是16(17)烯發生了一定的氧化反應也可能是堿提前加入造成了對反應的抑制作用，從而無法實現工業化生產。

一種制備孕甾-4，16（17）-雙烯-3，11，20-三酮的合成工藝，其特征在以孕甾-4，16（17）-雙烯-3，20-雙酮-11α-羥基為底物在液態氯代烷中與二甲基亞砜、活化劑進行反應，反應后加入堿將PH調節至8.5-10，得到孕甾-4，16（17）-雙烯-3，11，20-三酮。

所述液態氯代烷為二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷中的一種或幾種，優選為二氯甲烷、氯仿中的一種或幾種。

所述活化劑為二環己基碳二亞胺、草酰氯、醋酸酐、三氟醋酸酐、五氧化二磷、二氯磷酸苯酯、乙酰氯、苯甲酰氯、鹵氣或N-氯代琥珀酰亞胺中的一種或幾種，優選為二氯化磷酸苯酯、N-氯代琥珀酰亞胺、二環己基碳二亞胺中的一種或幾種，更優選為二氯化磷酸苯酯和N-氯代琥珀酰亞胺或二氯化磷酸苯酯和二環己基碳二亞胺。

所述的制備方法，反應溫度為-30至10℃，優選為-20至10℃。

所述的制備方法，反應配比為孕甾-4-烯-3，?20-雙酮-11α，17α-雙羥基：二甲基亞砜：活化劑的重量比為1：（0.5-3）：（0.5-3）。

所述的制備方法，反應得到孕甾-4，16（17）-雙烯-3，11，20-三酮后可以采用蒸發法、蒸發置換溶劑重結晶法、蒸發置換溶劑稀釋法得到孕甾-4，16（17）-雙烯-3，11，20-三酮的固體。

反應式：

孕甾-4，16（17）-雙烯-3，20-雙酮-11α-羥基?????孕甾-4，16（17）-雙烯-3，11，20-三酮

實施例

實施例1