[發明專利]羅他夫辛在制備治療基因缺陷型原發性高血壓的藥物中的用途

無效

• 申請號: 201210519208.5
• 申請日: 2012-12-06
• 公開（公告）號: CN102940640A
• 公開（公告）日: 2013-02-27
• 發明（設計）人: 李小羿;G·畢安褀;張國輝;戴向榮
• 申請（專利權）人: 中國生命藥物治療有限公司
• 主分類號: A61K31/58
• 分類號: A61K31/58;A61P9/12
• 代理公司: 北京集佳知識產權代理有限公司 11227
• 代理人: 馮瓊

技術領域

本發明涉及醫藥領域，特別涉及羅他夫辛在制備治療α-內收蛋白和哇巴因調節基因缺陷型原發性高血壓的藥物中的用途。

背景技術

高血壓病是一種嚴重危害人類身體健康最常見的心血管疾病，已成為全球范圍內的重要公共衛生問題，可分為原發性及繼發性兩大類。在絕大多數患者中，高血壓的病因不明，稱之為原發性高血壓，占總高血壓患者的95%以上。

原發性高血壓是一種多因子的復雜疾病，是頸動脈粥樣硬化的危險因素，隨著高血壓分級增高、病程延長、頸動脈內中膜增厚及斑塊發生，最終形成頸動脈狹窄。原發性高血壓患者除血壓異常升高外，往往伴有血脂、血糖代謝異常，以及炎癥激活和血管內皮功能損傷，最終直接的靶器官損傷就是心、腦、腎，以致發生高血壓性心臟病、腎小動脈硬化、腎功能減退、腦動脈硬化、心力衰竭、眼底病變以及腦血管意外等一系列并發癥，嚴重威脅生命。

原發性高血壓及相關的器官損傷的機制包括：α-內收蛋白（adducin）變異突變及高濃度的內源性哇巴因（ouabain）。內收蛋白是一種異源二聚體細胞骨架蛋白，由α螺旋及β和γ折疊組成。在鼠和人體中，α螺旋的突變會激發腎臟管狀細胞Na-K泵和ATP合成酶活性，增加腎臟對Na的再吸收，最終導致高血壓。哇巴因是由下丘腦、腎上腺釋放的一類激素。在腎臟管狀細胞中，哇巴因可以調節Na-K-ATP酶活性，并調節尿鈉排泄。血漿中的哇巴因水平隨著突變的內收蛋白α螺旋等位基因的復制本的增加而升高。內收蛋白α螺旋突變導致高血壓的致病機制在于Gly460Trp突變，該突變是多態性的，并且其與哇巴因的相互作用為高血壓的治療提供了藥學基礎。

任何能特異性影響這些相關機制的治療手段均可能降低這些患者的血壓。羅他夫辛為一種毛地黃毒素衍生物，可選擇性置換結合在Na-K-ATP酶受體的毒毛花苷，且不會影響其他調節血壓或激素的受體功能，可：a）在納摩爾濃度條件下選擇性阻斷由高血壓α-內收蛋白等位基因和細胞基質中哇巴因低濃度所致的Na-K-ATP酶的增多；b）能在IC₅₀為2.5×10^-5M的條件下抑制離體和純化的試驗犬腎臟Na-K-ATP酶；c）在MHS大鼠和哇巴因依賴性高血壓大鼠中降低血壓和提高腎臟Na-K-ATP酶活性。而羅他夫辛不影響血壓正常大鼠的血壓或腎Na-K-ATP酶活性。所以，羅他夫辛是一種能有效平衡哇巴因引起的血壓和Na-K泵活性變化的化合物，是一類新的抗壓藥物的原型，對伴隨內源性哇巴因水平增加和Na-K泵變化的高血壓有效。

但是，目前羅夫他辛治療高血壓患者僅中度減少心血管危險，高血壓控制不夠滿意。

發明內容

本發明的目的是提供羅他夫辛在制備治療α-內收蛋白和哇巴因調節基因缺陷型原發性高血壓的藥物中的用途，大量研究表明，羅他夫辛對特定基因譜的患者人群有效，這些基因譜與內收蛋白和哇巴因的調節基因有關。

羅他夫辛，化學名稱：17β-（3-呋喃基）-5β-雄[甾]烷-3β，14β，17α-三醇，分子式：C₂₃H₃₄O₄，相對分子質量：374.52，結構式如下：

羅他夫辛的主要特征為：1)對由激素（哇巴因）或基因損傷（內收蛋白）引發的分子變異（腎臟Na-K-ATPase的正向調節）具有選擇性作用，這意味著：2)對確定的患者具有靶向作用，3）劑量降低，4）副作用減少。

本發明對各種內收蛋白和哇巴因相關基因變異型患者的詳細分析發現，羅他夫辛治療后SBP的降低程度受到內收蛋白和哇巴因相關的基因多態性的影響，對攜帶表中相關突變型基因的患者治療作用明顯。

在具體實施方式中，本發明研究了羅他夫辛對涉及α-內收蛋白和哇巴因蛋白表達、合成或轉運的基因LSS、HSD3B1、MDR1、ADD1、ADD2、ADD3缺陷型的治療效果。具體地，所述α-內收蛋白和哇巴因調節基因缺陷型為LSS?rs2254524AA，結果顯示，羅夫他辛對攜帶突變型LSS?rs2254524AA的患者的治療效果明顯高于野生型CC患者，其差異具統計學意義。