[發明專利]不對稱的樹枝狀金屬卟啉及其制備方法和應用

有效

• 申請號: 201210517696.6
• 申請日: 2012-12-06
• 公開（公告）號: CN102977110A
• 公開（公告）日: 2013-03-20
• 發明（設計）人: 朱沛華;馬玉翔;王紅研;尹慧;闞玲玲;陳學偉;任明亮
• 申請（專利權）人: 濟南大學
• 主分類號: C07D487/22
• 分類號: C07D487/22;C08G65/48;A61K41/00;A61K31/409;A61K31/787;A61P35/00
• 代理公司: 濟南泉城專利商標事務所 37218
• 代理人: 李桂存

技術領域

本發明涉及不對稱的樹枝狀金屬卟啉及其制備方法和應用，屬于光動力治療技術領域。

背景技術

光動力治療(?Photodynamic?Therapy,?PDT)，又稱光化學療法，是近年來建立和發展起來的一種治療癌癥的新方法。光敏劑是光動力治療的關鍵。為了得到高的量子產率和實現有效的能量吸收，光敏劑一般需要具有較大的π共軛體系，卟啉就是一種很好的光敏劑。血卟啉衍生物（HpD）是第一代光動力治療藥物，1993年加拿大首先批準此藥物的臨床應用（商品名稱為光敏素，Photofrin）。目前血卟啉衍生物在癌癥治療，尤其在腦瘤治療中得到了廣泛的應用，但它在理想的光療窗口（600-800?nm）吸收較弱，成分復雜，目標組織富集性差。因此，第二代光動力治療藥物的問世成為必然。目前正在開發的第二代光動力治療藥物包括苯并卟啉類、酞菁類、萘菁類、內源卟啉類、卟啉異構體、初紅紫素錫絡合物、綠素類、菌綠素類化合物等。其中Meso-四（間-二羥基苯基）二氫卟吩（m-THPC）2001年被歐洲藥物協會批準用于頭頸部鱗狀細胞癌的治療；A環上苯并卟啉衍生物單酸（BPD-MA）在歐洲、美國和加拿大被批準用于老年性眼黃斑變性和脈絡膜黑素瘤的治療；δ-氨基乙酰丙酸（ALA）被批準用于治療皮膚光化學性角化病。但是研究發現大多數卟啉光敏劑由于其π-π相互作用以及分子憎水特性，在水溶液中光敏劑分子易于形成龐大的聚集體，這種聚集體往往會引起自淬滅現象，影響光動力治療的效果。

樹枝狀金屬卟啉具有規整、精致的樹枝狀結構，有效避免了光敏劑分子在水溶液中的聚集，減少了自淬滅。同時，由于大分子對癌細胞具有高滲透性，且癌組織對其代謝能力很差，易于在癌組織上選擇性富集，實現靶向給藥。因此，樹枝狀金屬卟啉是非常有前途的光動力治療藥物，已經受到了越來越多的重視。但是對稱樹枝狀金屬卟啉的制備工藝比較復雜，反應不容易控制，光動力治療效果還有待提高。

發明內容

為了解決對稱樹枝狀金屬卟啉存在的上述問題，本發明由5-對羥基苯基-10,?15,?20-三氯苯基卟啉出發，經過配位、取代反應，首次制備出一種不對稱的樹枝狀金屬卟啉。

一種不對稱的樹枝狀金屬卟啉，簡稱Gn-ZnPor，其結構通式為：

式中，R為樹枝狀聚苯醚取代基。

???上述不對稱的樹枝狀金屬卟啉，所述R優選為2-6代樹枝狀聚苯醚取代基。

???上述不對稱的樹枝狀金屬卟啉，優選為G₂-ZnPor，其結構式為：

。

上述不對稱的樹枝狀金屬卟啉，優選為G₃-ZnPor，其結構式為：

。

上述的一種不對稱的樹枝狀金屬卟啉為G₄-ZnPor，其結構式為：

。

?本發明還提供了上述不對稱的樹枝狀金屬卟啉的制備方法。

?一種上述不對稱的樹枝狀金屬卟啉的制備方法，包括下述步驟：

（a）5-對羥基苯基-10,?15,?20-三氯苯基卟啉與醋酸鋅中的鋅離子配位，得5-對羥基苯基-10,?15,?20-三氯苯基鋅卟啉；

（b）用[G-n]–Br上的[G-n]取代5-對羥基苯基-10,?15,?20-三氯苯基鋅卟啉中的羥基；得不對稱的樹枝狀金屬卟啉；

所述[G-n]–Br為樹枝狀溴代聚苯醚；所述[G-n]為樹狀聚苯醚基。其合成路線如下：???

。

上述不對稱的樹枝狀金屬卟啉的制備方法，步驟（a）包括下述步驟：

????（1）按照1：3-4的摩爾比，準備5-對羥基苯基-10,?15,?20-三氯苯基卟啉和醋酸鋅；將氯仿和甲醇按照1：1.5-2的摩爾比混合，制備氯仿-甲醇液；

?????（2）?將5-對羥基苯基-10,?15,?20-三氯苯基卟啉用氯仿或/和二氯甲烷溶解，將醋酸鋅用氯仿-甲醇液溶解；

（3）在15-35℃的溫度條件下，將醋酸鋅溶液滴加到5-對羥基苯基-10,?15,?20-三氯苯基卟啉溶液中，滴加完畢后攪拌16-24小時；

每分鐘滴加的醋酸鋅溶液中醋酸鋅的含量為0.0057-0.0114mol；

（4）用蒸餾水洗滌反應液，取有機相用干燥劑干燥，旋蒸干，得5-對羥基苯基-10,?15,?20-三氯苯基鋅卟啉；

????步驟（b）包括下述步驟：