[發明專利]一種阿維莫泮中間體的制備方法無效

申請號：	201210516000.8	申請日：	2012-12-05
公開（公告）號：	CN103848776A	公開（公告）日：	2014-06-11
發明（設計）人：	張富堯	申請（專利權）人：	上海源力生物技術有限公司
主分類號：	C07D211/22	分類號：	C07D211/22
代理公司：	北京戈程知識產權代理有限公司 11314	代理人：	程偉;李媛
地址：	201203 上海市浦***	國省代碼：	上海;31
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摘要：
搜索關鍵詞：	一種阿維莫泮中間體制備方法
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【說明書】：

技術領域

本發明涉及一種阿維莫泮中間體的制備方法。

背景技術

阿維莫泮（alvimopan，如式II所示）是由葛蘭素史克公司（GSK）與阿道羅公司（Adolor）聯合開發的一類新型μ-opioid受體拮抗劑，可用于治療手術后腸梗阻（POI）、腸絞痛和加快恢復胃腸道功能，是目前市場上第一個也是唯一一個此類藥物。

在目前公開報道的阿維莫泮合成路線中，如式I所示的化合物是合成阿維莫泮的重要中間體。如方案1-3所示的合成路線一至三是現已公開的如式I所示的化合物的合成方法。

方案1.路線一（J.Org.Chem.1991,56,1660）

方案2.路線二（J.Org.Chem.1996,61,587）

方案3.路線三（Org.Lett.2007,7,3769）

利用現有的合成方法，大量合成化合物I還存在不少困難和不足，例如，路線一的合成步驟長，立體選擇性差，總收率低，而且在合成過程中含有具有神經毒性的中間體。路線二改進了路線一中存在的部分缺點，但是在合成過程中需要采用高溫反應，從而給化合物I的放大生產帶來安全問題。路線三的合成步驟過長，操作繁瑣，需要使用昂貴的手性催化劑（CBS催化劑）和貴金屬（Suzuki偶聯催化劑），合成成本高，且很難實現大規模生產。

發明內容

針對現有如式I所示的阿維莫泮中間體的合成工藝存在的缺點，本發明提供了一條合成如式I所示的阿維莫泮中間體的新路線，該路線從已披露的化合物VII出發，通過很短的反應路線即可獲得如式I所示的阿維莫泮中間體，式I結構式如下，其中R為氫或羥基保護基，優選R為氫或取代或非取代的C_1-10烷基，更優選R為氫或甲基。

本發明的式I所示的阿維莫泮中間體的制備方法包括式VII所示化合物脫水得到如式VI所示化合物的步驟，

其中，R為氫或羥基保護基，優選R為氫或取代或非取代的C_1-10烷基，更優選R為氫或甲基；R¹為胺基保護基，優選R¹為取代或非取代的C_1-10烷基，更優選R¹為甲基。

在一個優選的實施方案中，所述脫水步驟在酸性條件下進行，所使用的酸為有機酸或無機酸，優選為有機酸，更優選為對甲基苯磺酸。

在本明的一個實施方案中，除上述脫水步驟外，還包括式VI所示化合物經甲基化后得到如式V所示化合物的步驟，

在一個優選的實施方案中，所述甲基化反應在堿性條件下進行，優選所使用的堿為正丁基鋰，所使用的甲基化試劑為甲基硫酸酯或碘甲烷。

在另一個實施方案中，除前述兩個步驟外，本發明還包括化合物V經還原、拆分后得到如式III所示的手性鹽，以及化合物III經過堿游離，脫氨基保護，任選脫羥基保護得到化合物I的步驟，

其中，R為氫或羥基保護基，優選R為氫或取代或非取代的C_1-10烷基，更優選R為氫或甲基；R¹為胺基保護基，優選R¹為取代或非取代的C_1-10烷基，更優選R¹為甲基，HA為常用的用于拆分用的手性有機酸，優選為(+)-對甲基二苯甲酰酒石酸。

在本發明一個優選的實施方案中，化合物V還原步驟中還原劑為硼氫化鈉。

在一個特別優選的實施方案中，本發明的合成路線如下：

具體地說，該方法包括下列步驟：

1）如式VII所示的消旋化合物經脫水后得到如式VI的消旋化合物；

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