[發(fā)明專利]一種頭孢類化合物及其藥學(xué)可接受鹽

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201210508174.X
• 申請日: 2012-12-03
• 公開（公告）號: CN102977123A
• 公開（公告）日: 2013-03-20
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 鄧世碧
• 申請（專利權(quán)）人: 鄧世碧
• 主分類號: C07D501/36
• 分類號: C07D501/36;C07D501/06;A61K31/546;A61P31/04
• 代理公司: 成都九鼎天元知識產(chǎn)權(quán)代理有限公司 51214
• 代理人: 吳彥峰

技術(shù)領(lǐng)域

????本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種頭孢類化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽，這些化合物的制備方法，含有這些化合物或其鹽的藥物組合物，以及在制備治療和/或預(yù)防感染性疾病的藥物中的用途。

背景技術(shù)??

細(xì)菌致感染是最為常見的致病因素，是最為常見的影響人類健康的疾病，嚴(yán)重感染可致人死亡。我國生產(chǎn)各類抗生素的藥企有1000多家，然而由于大部分廠家沒有自主知識產(chǎn)權(quán)的專有品種，因而生產(chǎn)的同質(zhì)化嚴(yán)重，競爭十分激烈。

抗生素藥物主要有β-內(nèi)酰胺類、大環(huán)內(nèi)酯類、四環(huán)素類、氨基糖苷類等四類。其中，β-內(nèi)酰胺類在抗菌譜、服用量、毒副作用方面有優(yōu)勢。而β-內(nèi)酰胺類藥物又可分為青霉素類、頭孢菌素、碳青霉烯、單環(huán)β-內(nèi)酰胺藥物等幾種。相較于青霉素類藥物，頭孢菌素耐酸、耐酶、廣譜、與青霉素?zé)o交叉耐藥。頭孢類藥物自二十世紀(jì)六十年代發(fā)現(xiàn)并應(yīng)用于臨床，經(jīng)過二十年的研究發(fā)展，在二十世紀(jì)八九十年代蓬勃發(fā)展，現(xiàn)在已經(jīng)成了應(yīng)用最廣泛最為重要的一線用藥。頭孢的發(fā)展至今已經(jīng)歷了四代：第一代頭孢菌素對大多數(shù)球菌（如鏈球菌、葡萄球菌、肺炎球菌）及部分桿菌（如痢疾桿菌、大腸桿菌、變形桿菌、沙門氏菌等）有良好殺滅作用，但大多數(shù)革蘭陰性菌不敏感。第二代頭孢菌素對革蘭陽性菌的抗菌性能與第一代相近，對革蘭陰性菌的作用加強，比第一代應(yīng)用更為廣泛。第三代頭孢菌素比第二代對革蘭氏陰性菌的抗菌作用更強，對陰性菌產(chǎn)生的β-內(nèi)酰胺酶更為穩(wěn)定，對腸桿菌科的抗菌活性尤為突出，其中某些頭孢菌素對綠膿桿菌有較強作用，但總的來說對革蘭氏陽性菌特別是金葡萄的作用較差，所以主要用于革蘭氏陰性感染。第四代頭孢菌素的抗革蘭陽性菌和革蘭陰性菌活性均大大提高，尤其是對銅綠假單孢菌的活性較好。目前已經(jīng)上市的該類藥品有頭孢匹羅、頭孢吡肟、頭孢噻利和頭孢唑蘭等。由于四代頭孢在臨床上的廣泛使用，致使其對四代頭孢產(chǎn)生了一定的耐藥性，極大地影響了抗菌療效，限制了其在臨床上的應(yīng)用，因此，目前迫切需要通過結(jié)構(gòu)改造尋找新型抗生素。

發(fā)明內(nèi)容

為了發(fā)展廣譜、高效、耐酸、耐酶的品種，本發(fā)明提供一種頭孢類化合物，對耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（MRSA）、綠膿桿菌和其他難控制菌具有更好抑制活性。

本發(fā)明的技術(shù)方案如下：

一種具有如下結(jié)構(gòu)式的頭孢類化合物及其藥學(xué)可接受鹽：

其中R1或R2分別選自氫原子；氨基磺酰基，C1-6烷基磺酰基，C1-6烷基氨基磺酰基；

任選被羧基、C1-6烷氧基、氨基甲酰基、氨基磺酰基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷基氨基磺酰基氨基、硝基、氰基、氨基、羥基或鹵素原子取代的C1-6烷基；??????

任選被鹵素、氨基或羥基取代的C2-6烯基；

任選被鹵素取代的C2-6炔基；?????

任選取代的C6-12芳基，所述取代基選自：羧基，氨基，硝基，氰基，羥基，氨基甲酰基，氨基磺酰基，甲酰胺基，磺酰胺基，鹵素或任選被氨基，羥基或鹵素取代的C1-6烷基；

任選取代的C3-5環(huán)烷基，所述取代基選自：羧基，氨基，硝基，氰基，羥基，氨基甲酰基，氨基磺酰基，甲酰胺基，磺酰胺基，鹵素或任選被氨基，羥基或鹵素取代的C1-6烷基；

任選取代的5-8元雜芳基或5-8元雜環(huán)基，所述取代基選自：羧基，氨基，硝基，氰基，羥基，氨基甲酰基，氨基磺酰基，甲酰胺基，磺酰胺基，苯基，鹵素或任選被氨基，羥基或鹵素取代的C1-6烷基；

或者R1，R2和所連接的氮原子一起形成3-10元的雜環(huán)或雜芳環(huán)；所述雜環(huán)或雜芳環(huán)任選被如下取代基取代：羧基，氨基，硝基，氰基，羥基，氨基甲酰基，氨基磺酰基，甲酰胺基，磺酰胺基，鹵素或任選被氨基，羥基或鹵素取代的C1-6烷基；

R3選自H，氨基保護基或C1-6烷基；

R4選自H，C1-6烷基或C1-6烷氧基；

R5選自任選被1-3個鹵素原子取代的C1-6烷基或C3-6環(huán)烷基；

R6或R7分別選自H，C1-6烷基，C1-6烷氧基C1-6烷基；

或R6為H，R7選自磷酰基，氨基磺酰基，C1-6烷基磺酰基或C1-6烷基氨基磺酰基；

A為CR8或N，其中R8選自氫原子或鹵素原子；

n選自0或1或2。

術(shù)語解釋：

????本發(fā)明所述“鹵素”是指氟原子、氯原子、溴原子、碘原子；優(yōu)選氟原子、氯原子、溴原子；更優(yōu)選氟原子、氯原子；