[發明專利]白藜蘆醇在制備用于預防和/或治療系統性紅斑狼瘡的組合物中的用途

有效

• 申請號: 201210505200.3
• 申請日: 2012-11-30
• 公開（公告）號: CN103006627A
• 公開（公告）日: 2013-04-03
• 發明（設計）人: 曾小峰;王卓龍;李夢濤;羅小芳;劉心娟;高娜;周爽;徐東
• 申請（專利權）人: 曾小峰
• 主分類號: A61K31/05
• 分類號: A61K31/05;A61P37/00;A61P13/12
• 代理公司: 北京戈程知識產權代理有限公司 11314
• 代理人: 程偉

技術領域

本發明涉及自身免疫性疾病的領域，具體而言涉及預防和/或治療哺乳動物系統性紅斑狼瘡的領域，更具體地本發明涉及白藜蘆醇在制備用于預防和/或治療哺乳動物系統性紅斑狼瘡的組合物中的用途。?

背景技術

系統性紅斑狼瘡（systemic?lupus?erythematosus，SLE）是一種累及全身多系統器官組織的自身免疫性疾病，血清中存在以抗核抗體、抗dsDNA抗體為代表的多種自身抗體，腎臟是最常受累的器官。?

SLE確切病因和發病機理尚不完全清楚，可能與遺傳和環境因素有關（Tsokos?GC，2011；Rahman?A等人，2008；Sestak?AL等人，2007）。目前認為：?

(1)SLE發病和CD4+T細胞異常活化刺激B細胞不斷產生自身抗體有關。血循環中抗原抗體復合物或腎臟原位形成的抗原抗體復合物沉積激活補體，引起細胞浸潤，凝血因子活化和炎癥介質釋放，引起自身免疫性復合物性腎炎（III型免疫反應）。致病性抗體如抗紅細胞抗體、抗磷脂抗體、抗SSA抗體通過II型免疫反應引起組織損傷。?

(2)SLE的發病還與NK細胞和Treg細胞功能異常有關。?

(3)細胞因子如IL-10、IL-6、IFN、BLyS、TNF，炎癥分子參與了SLE的發生發展。?

(4)此外與細胞凋亡異常等有關（Munoz?LE等人，2008）。?

目前治療SLE主要使用免疫抑制劑如糖皮質激素、環磷酰胺、硫唑嘌呤、環孢素、嗎替考酚酯等；它們可以抑制免疫反應的一個或多個環節，如糖皮質激素能抑制巨噬細胞對抗原的吞噬和處理，抑制輔助性T細胞和B細胞，使抗體生成減少，抑制細胞因子如IL-2、IL-6、INF-γ和TNF-α等基因表達；環磷酰胺能抑制殺傷淋巴細胞尤其是B?細胞，抑制免疫反應。上述免疫抑制劑的應用使SLE患者的預后有了很大改觀，但是它們對機體免疫反應的抑制缺乏選擇性和特異性，對正常和異常免疫反應均有抑制作用，長期應用除各自的毒性外，還可降低機體抵抗力誘發感染，有些還可抑制骨髓造血功能，影響生殖系統功能，增加腫瘤發生率。近年來人們對生物制劑治療SLE作了大量研究，抗CD20單抗已被用于治療SLE，但其價格昂貴，其遠期收益與風險仍難以評價。目前仍有相當部分SLE患者對目前藥物療效差，約5-20%患者最終進展為終末期腎功能衰竭。SLE的并發癥和長期治療引起的副作用是嚴重影響患者預后的重要因素。SLE患者腎功能不全、中樞神經狼瘡、并發感染、心血管事件、早發性血管硬化成了目前棘手難題（Danila?MI等人，2009）。SLE仍然嚴重危害著人類健康，因此開發對SLE預防更有效更安全的藥物甚為重要。?

白藜蘆醇（Resveratrol，Resv），化學名3,5,4-三羥基苯二烯（結構式如下式），于1940年首次從毛葉藜蘆的根部提取。它廣泛存在于植物和水果中，在紅葡萄皮中尤其豐富。?

大量研究發現它是還具有抗氧化、抗炎和調節血脂的作用（Nakata?R等人，2012）。例如，申請號為200610037290.2的中國專利申請公開了白藜蘆醇在制備治療帕金森病藥物中的應用，白藜蘆醇具有抑制脂質過氧化及自由基清除作用，使氧自由基產生和清除處于動態平衡中，從而延緩PD的病情進展。申請號為200810239145.1的中國專利申請公開了白藜蘆醇和柚皮素抑制轉化生長因子-B1水平升高，用于制備預防或治療糖尿病腎病藥物的應用。有研究表明，白藜蘆醇可活化心血管系統內皮細胞一氧化氮合酶增加NO合成，表現松馳血管的作用。白藜蘆醇對肺動脈高壓具有抑制作用，其作用機理與NO有關。申請號為200610031480.3的中國專利申請公開了一種含有自藜蘆醇和白藜蘆醇苷的中藥組合物，其對減輕和控制高脂血癥及動脈硬化有很好的防治作用。?

此外，近年來人們對白藜蘆醇在免疫方面的作用諸如免疫細胞、?自身免疫病動物模型作用進行了研究。?

類風濕關節炎是以對稱性多關節炎為主要臨床表現為自身免疫性疾病。膠原誘導關節炎是目前用于研究RA的常用模型。白藜蘆醇對膠原誘導DBA1鼠關節炎有預防和治療作用，可降低小鼠關節炎的發生率，減輕關節軟骨的破壞，抑制Th17和B細胞，降低血清抗膠原蛋白抗體IgG2α和IgG1水平，降低Il-17、INF-γ、TNF-α、IL-13、IL-5等細胞因子（Xuzhu?G等人，2012）。?