[發明專利]蒿甲醚在制備治療白血病的藥物中的用途

無效

• 申請號: 201210499332.X
• 申請日: 2012-11-29
• 公開（公告）號: CN103845322A
• 公開（公告）日: 2014-06-11
• 發明（設計）人: 王敏;趙鈞銘;田征;陳云建;劉一丹;楊兆祥;楊旭娟;朱澤
• 申請（專利權）人: 昆明制藥集團股份有限公司
• 主分類號: A61K31/357
• 分類號: A61K31/357;A61P35/02
• 代理公司: 北京集佳知識產權代理有限公司 11227
• 代理人: 馮瓊

技術領域

本發明涉及醫藥領域，特別涉及蒿甲醚在制備治療白血病的藥物中的用途。

背景技術

白血病是一類造血干細胞異常的惡性疾病。其克隆中的白血病細胞失去進一步分化成熟的能力而停滯在細胞發育的不同階段，在骨髓和其他造血組織中白血病細胞大量增生積聚并浸潤其他器官和組織，同時使正常造血受抑制，臨床表現為貧血、出血、感染及各器官浸潤癥狀。該病居年輕人惡性疾病中的首位，病因至今仍不完全清楚，病毒可能是主要的致病因子，但還有許多因素如放射、化學毒物或藥物、遺傳素質等可能是致病的輔因子。根據增生細胞類型，可分為粒細胞性、淋巴細胞性和單核細胞性三類。

近年研究表明，抗瘧疾藥物青蒿素及其衍生物具有顯著的抗腫瘤作用，其藥理學作用研究受到廣泛關注。蒿甲醚為青蒿素的主要衍生物之一，抗瘧疾作用優于青蒿素。近年來越來越多的實驗證明：青蒿素類藥物有更廣泛的藥理作用，尤其重要的是它不僅可以選擇性抑制和／或殺滅多種腫瘤細胞，而且不良反應極少，甚至不產生耐藥性。青蒿素類藥物的抗腫瘤作用已經得到多方面的證實，其主要的作用機制有以下幾個方面：

1、鐵離子介導的細胞損傷：惡性腫瘤細胞中Fe含量要比正常細胞大得多，青蒿素類藥物可以通過鐵離子介導形成內過氧化橋，并產生活性氧離子(ROS)和以碳為核心的自由基，后者使細胞發生巨大的分子損傷和細胞死亡；

2、細胞周期阻滯：青蒿琥酯可以使Kaposi’s肉瘤細胞周期時間明顯縮短，二氫青蒿素可以使人乳腺癌MCF-7細胞阻滯在G0+G1期；

3、誘導細胞凋亡：青蒿琥酯可以誘導Kaposi’s肉瘤細胞發生凋亡，并呈現出劑量依賴性，而并不能誘導正常細胞發生凋亡。青蒿素可以誘導人紅白血病K562細胞跨膜電位下降而發生凋亡；

4、抗血管生成作用：青蒿素類藥物可以通過抑制VEGF和KDR／flk-1的表達從而阻止腫瘤新生血管的形成；

5、青蒿素類藥物可以調節腫瘤相關基因的表達，從而實現抗腫瘤的活性；

6、其它，如青蒿琥酯還具有對抗多藥耐藥的能力；青蒿素可以抑制星形細胞瘤T67細胞中的核因子NF-КB的合成。不僅如此，蒿甲醚可以引起嗜鉻細胞瘤(PC12)細胞的線粒體損傷，線粒體腫脹、嵴斷裂、減少、消失，并抑制線粒體呼吸鏈復合酶I和Ⅳ的活性，從而導致細胞死亡。

發明內容

本發明的目的是提供蒿甲醚在制備治療白血病的藥物中的用途。

作為優選，所述藥物為蒿甲醚的注射液或凍干粉針劑。

本發明中所述蒿甲醚的注射液或凍干粉針劑由蒿甲醚和水溶性環糊精衍生物組成，蒿甲醚和水溶性環糊精衍生物重量比為1：30～70。所述的水溶性環糊精衍生物包括各種取代度的α環糊精衍生物、β環糊精衍生物、γ環糊精衍生物等中的一種或幾種。其中所述的-β環糊精衍生物包括甲基-β-環糊精、羥丙基-β-環糊精、硫醚基-β-環糊精，磺丁基醚-β-環糊精中的一種或幾種聯用。

制備方法如下：采用0℃～10℃的低溫粉碎機，對蒿甲醚進行粉碎。粉碎后蒿甲醚加入到50℃-90℃的水溶性環糊精衍生物水溶液中，攪拌，使溶解，繼而按注射液常規工藝處理或再凍干后即得成品。

本發明蒿甲醚的注射液或凍干粉針劑的制備采用低溫(0~C～10℃)微粉化粉碎技術，避免常規粉碎技術由于局部溫度過高，導致蒿甲醚降解。把蒿甲醚分成不同的粒徑組進行試驗，結果顯示相同溫度下，隨著粒徑的增大，青蒿素類衍生物的溶解速度變慢。粒徑大于315gm以上時，配藥溫度為70℃～90℃。所述的蒿甲醚微粉藥物粒徑在0.5μm-0μm范圍內，最佳的粒徑為1.0μm～10μm。配藥時溫度的增加對蒿甲醚溶解有利，最優的配藥溫度為50~C～60℃，可以減少藥物的分解、氧化等。

本申請發明人通過大量實驗證實，蒿甲醚粉針劑高劑量100mg/kg每周給藥5次，連續給藥3周共15次，對K562裸鼠移植瘤模型有及其顯著的生長抑制作用，給藥3周后抑制率可以達到68%~80%（P<0.01）；中劑量60mg/kg連續給藥3周，分別給藥15和21次，抑制率可達到31%和56%（P>0.05和P<0.01）；低劑量40mg/kg連續給藥3周，給藥15次未見明顯抑制作用，給藥21次，抑制率55%（P<0.01）。且蒿甲醚的劑量為100mg/kg、60mg/kg和40mg/kg三個劑量，每周給藥5天，休息兩天，連續給藥3周，共給藥15次，未見動物因藥物累積毒性發生死亡。