[發(fā)明專利]N-芐氧羰基-3-氟-4-嗎啉基苯胺的合成方法

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201210495387.3
• 申請日: 2012-11-28
• 公開（公告）號: CN102977056A
• 公開（公告）日: 2013-03-20
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 王先登;陽怡林;陳昱光;寶玉榮;陳泠
• 申請（專利權(quán)）人: 深圳萬樂藥業(yè)有限公司
• 主分類號: C07D295/135
• 分類號: C07D295/135
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及藥物化學(xué)領(lǐng)域，進(jìn)一步涉及一種適合工業(yè)化生產(chǎn)利奈唑胺中間體N-芐氧羰基-3-氟-4-嗎啉基苯胺的方法。

背景技術(shù)

利奈唑胺是工合成的唑烷酮類抗生素，2000年獲得美國FDA批準(zhǔn)，用于治療革蘭陽性(G+)球菌引起的感染，包括由MRSA引起的疑似或確診院內(nèi)獲得性肺炎(HAP)、社區(qū)獲得性肺炎(CAP)、復(fù)雜性皮膚或皮膚軟組織感染(SSTI)以及耐萬古霉素腸球菌(VRE)感染。該藥進(jìn)口藥已在國內(nèi)上市。

其中N-芐氧羰基-3-氟-4-嗎啉基苯胺(II)是合成化合物I即利奈唑胺的重要中間體。

中國醫(yī)藥工業(yè)雜志(2010，41(1)，62-64)公開了利奈唑胺合成路線圖解，化合物II是A法的中間體6，其合成方法公開于文獻(xiàn)Synthesis?and?Antibacterial?Activity?of?U-100592?andU-100766，Two?Oxazolidinone?Antibacterial?Agents?for?the?Potential?Treatment?ofMultidrug-Resistant?Gram-Positive?Bacterial?Infections(J.Med.Chem.1996，39，673-679)，合成路線為：

該方法將3-氟-4-嗎啉基硝基苯(化合物III)在溶劑四氫呋喃和甲醇中，以甲酸銨為供氫體，鈀碳為催化劑，氮?dú)獗Ｗo(hù)下0℃進(jìn)行催化氫化，將硝基還原為氨基，得到的3-氟-4嗎啉基苯胺與微過量的氯甲酸芐酯在丙酮和水中反應(yīng)得到酰胺化產(chǎn)物化合物II，后處理方式為將反應(yīng)液倒入冰水混合物中析晶，水洗過濾得到化合物II。

文獻(xiàn)(WO02085849，華西藥學(xué)雜志2007，22(2)179-181)報(bào)道了利奈唑胺的合成方法，其中化合物II的合成與上述A法相似，氫化反應(yīng)溶劑換為丙酮，未采用氮?dú)獗Ｗo(hù)在40～50℃反應(yīng)，省去氫化反應(yīng)的后處理步驟。

研究發(fā)現(xiàn)，采用甲酸銨為供氫體進(jìn)行氫化反應(yīng)，甲酸銨極易升華，低溫且充氮?dú)獗Ｗo(hù)設(shè)備要求高，加熱反應(yīng)甲酸銨升華污染環(huán)境且反應(yīng)產(chǎn)物純度較低，顏色深；產(chǎn)品后處理使用大量冰水，設(shè)備生產(chǎn)能力受限，不便于操作；而采用丙酮或者四氫呋喃作為溶劑進(jìn)行氫化反應(yīng)溶劑時(shí)由于丙酮沸點(diǎn)低，四氫呋喃易燃，大規(guī)模生產(chǎn)時(shí)較危險(xiǎn)，因此上述方法不適合工業(yè)化生產(chǎn)。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明提供了一種利奈唑胺中間體N-芐氧羰基-3-氟-4-嗎啉基苯胺的合成方法，該方法操作簡便，環(huán)保無污染，收率高，產(chǎn)品性狀好，適合工業(yè)化生產(chǎn)。

本發(fā)明提供的一種N-芐氧羰基-3-氟-4-嗎啉基苯胺的方法，其特征在于包含如下步驟：

1)氫化還原反應(yīng)：將3-氟-4嗎啉基硝基苯溶于乙酸乙酯中，3-氟-4嗎啉基硝基苯與乙酸乙酯的質(zhì)量體積比為1：5～20，加10％鈀炭，通氫氣2～5MPa壓力20～50℃下反應(yīng)1-3小時(shí)，過濾，濾液減壓濃縮除去乙酸乙酯，得到產(chǎn)物3-氟-4嗎啉基苯胺；

2)酰化反應(yīng)：向步驟1)的氫化產(chǎn)物3-氟-4嗎啉基苯胺中加入丙酮，水和堿試劑，攪拌溶解，其中3-氟-4嗎啉基苯胺質(zhì)量與溶劑的總體積的比例是1：10～50，丙酮與水的體積比為1～5：1，0-5℃下，緩慢滴加氯甲酸芐酯，步驟1)產(chǎn)物與氯甲酸芐酯的摩爾比為1：0.8～1.0，滴加完畢后室溫?cái)嚢?-3h，減壓濃縮去除丙酮，攪拌析晶，過濾。固體用水充分洗滌，干燥。

本發(fā)明對氫化還原的工藝進(jìn)行優(yōu)化，在酰化反應(yīng)條件不變(3-氟-4嗎啉基苯胺與氯甲酸芐酯的摩爾比為1：0.9)的情況下考察鈀碳作催化劑時(shí)分別采用甲酸胺和氫氣為供氫體，不同壓力、溶劑和反應(yīng)時(shí)間時(shí)對產(chǎn)品純度的影響，結(jié)果見下表：

結(jié)果表明，采用乙酸乙酯作為溶劑，氫氣為供氫體能夠得到純度高，性狀好的產(chǎn)品。

進(jìn)一步優(yōu)化，步驟1)中3-氟-4嗎啉基硝基苯與乙酸乙酯的質(zhì)量體積比為優(yōu)選為1：10，3-氟-4嗎啉基硝基苯與鈀炭的質(zhì)量比例為1：0.05～0.2，反應(yīng)壓力優(yōu)選2MPa，反應(yīng)溫度優(yōu)選40℃。

本發(fā)明在工藝優(yōu)化的過程中發(fā)現(xiàn)，以氫氣為供氫體，乙酸乙酯為溶劑，氫化壓力2MPa時(shí)氫化反應(yīng)所得的3-氟-4嗎啉基苯胺與酰化試劑氯甲酸芐酯的比例影響最終產(chǎn)品的純度，工藝篩選試驗(yàn)結(jié)果如下：