[發(fā)明專利]一種晶體化合物及其用途

無效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201210491943.X
• 申請日: 2012-11-28
• 公開（公告）號: CN103833648A
• 公開（公告）日: 2014-06-04
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 李飛燕
• 申請（專利權(quán)）人: 李飛燕
• 主分類號: C07D239/94
• 分類號: C07D239/94;A61K31/517;A61P23/00
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技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及一種化合物，以及所述化合物的晶體形式。本發(fā)明還涉及所述化合物的制備方法以及用途。

背景技術(shù)

麻醉藥分全身麻醉藥和局部麻醉藥兩大類。全身麻醉藥按照給藥方式分為吸入性麻醉藥和靜脈麻醉藥。局部麻醉藥按照化學(xué)結(jié)構(gòu)分為苯甲酸酯類,酰胺類和其它類。本章重點介紹藥物的發(fā)展、分類和典型藥物的結(jié)構(gòu)、名稱、理化性質(zhì)，還介紹了局麻藥的構(gòu)效關(guān)系。

麻醉是機體或機體的一部分在藥物或其他因素影響下，暫時失去對外界刺激反應(yīng)性的一種狀態(tài)。能夠引起麻醉的藥物稱為“麻醉藥”。麻醉藥分為全身麻醉藥（general?anesthetics）和局部麻醉藥（local?anesthetics）兩大類。全身麻醉藥又分為吸入麻醉藥和靜脈麻醉藥兩類。全身麻醉藥作用于中樞神經(jīng)，可引起患者所有的意識、感覺和反射活動消失，使其受到可逆性抑制；局部麻醉藥作用于神經(jīng)末梢或神經(jīng)干，可逆性的阻斷感覺神經(jīng)沖動的傳導(dǎo)，使患者失去痛感，適用于局部小手術(shù)。這兩類藥物的作用在允許的劑量范圍內(nèi)都是可逆的，即藥物的作用時間過后，麻醉消失，神經(jīng)功能完全恢復(fù)，對細(xì)胞不表現(xiàn)出任何結(jié)構(gòu)上的損害。

全身麻醉藥按照給藥的方式可分為吸入麻醉藥（inhalation?anesthetics）和靜脈麻醉藥（intravenous?anesthetics）。理想的對此類藥的要求是：1、起效快，停藥后清除迅速；2、對身體無害，特別是對心、腎、肝；3、易于控制劑量和麻醉程度和時間；4、性質(zhì)比較穩(wěn)定。

吸入麻醉藥是一類化學(xué)性質(zhì)不活潑的揮發(fā)性液體(如乙醚、氟烷)和氣體(如氧化亞氮)，按其結(jié)構(gòu)來說主要是烴類、鹵烴類、醚類及無機化合物等。主要依靠肺泡通氣攝取和排除。吸人麻醉藥經(jīng)肺泡進(jìn)入血流到達(dá)腦組織，當(dāng)在腦組織內(nèi)

其分壓達(dá)到一定水平時，即產(chǎn)生臨床上的全身麻醉狀態(tài)。

因此，如何開發(fā)高效麻醉且無毒副作用的藥物化合物一直以來是科研工作者需要解決的一個重要課題。

本發(fā)明的申請人對現(xiàn)有技術(shù)中的某些化合物進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)其中某些化合物，特別是晶體化合物對哺乳動物的神經(jīng)系統(tǒng)具有一定的抑制作用。

發(fā)明內(nèi)容

一種具有麻醉作用的化合物，其結(jié)構(gòu)式如下（I）所示：

（I）

所述晶體在X射線衍射圖譜中的下述2θ角有特征峰：6.0、7.4、11.0、12.2、15.6、17.5、19.8、21.6、24.8和27.7。

所述化合物的合成可以通過直接氟化的的方法實現(xiàn)。常用的氟化試劑有二乙氨基三氟化硫、吡啶氫氟酸鹽等氟化試劑。反應(yīng)中加入溴代丁二酰亞胺，碘代丁二酰亞胺，液溴或者碘等。

本發(fā)明的另一方面還涉及藥物組合物，其中包括有效劑量的式(I)化合物或者它們藥學(xué)上可接受的鹽。

本發(fā)明化合物可有效地對哺乳動物進(jìn)行麻醉。

附圖說明

圖1為本發(fā)明式I化合物晶體的X－射線粉末衍射圖。

實施例

取式I化合物粗品200克在室溫下溶于50毫升的二氯甲烷溶液中，形成近飽和溶液。在該溶液上覆蓋少量環(huán)己烷，室溫下滲透，緩慢揮發(fā)，得到式I化合物晶體。熔點：211?~?212℃。

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實施例2：藥理學(xué)試驗

樣品配制方法：受試藥物：將化合物或其晶體用蒸餾水研磨配成所需濃度。

試驗方法：通過小鼠中的預(yù)期麻醉試驗評估了所述浸膏的體內(nèi)作用(參考D.?J.?Sanger等人，Eur.?J.?Pharmacol.,?313,?35-42,?1996;?和G.?Griebel等人，Psychopharmacology,?146,?205-213,?1999)。采用5-8只雄性CD1小鼠(試驗時體重22-26克)的多個組。按照10ml/kg的體積施用測試化合物，按照單次等分子腹膜內(nèi)劑量，所述樣品懸浮于含有一滴Tween?80的0.25%瓊脂。每個途徑測試兩個劑量。對照動物接收單獨的載體。施用Smart?System(Panlab,?S.?L.,?Spain)，以5分鐘的間隔記錄每只小鼠腹膜內(nèi)(ip)給藥后30分鐘以及口腔(po)給藥后60分鐘期間內(nèi)行走的距離，以cm為單位。與對照動物相比，計算處理動物的行走距離的抑制百分?jǐn)?shù)(前5分鐘被舍棄)。結(jié)果見表1。

表1?式I化合物對小鼠麻醉的影響

由表1所示小鼠經(jīng)腹膜給藥，或者口腔給藥后，本發(fā)明的式I化合物與現(xiàn)有技術(shù)中的化合物相比具有明顯的麻醉作用。