[發明專利]丹酚酸A凍干粉針用于制備保護缺血腦組織損傷藥物的用途

有效

• 申請號: 201210487337.0
• 申請日: 2012-11-20
• 公開（公告）號: CN102973523A
• 公開（公告）日: 2013-03-20
• 發明（設計）人: 劉地發;鐘陽桂;王章偉;呂武清;劉堯奇;蔡元魁
• 申請（專利權）人: 呂武清
• 主分類號: A61K9/19
• 分類號: A61K9/19;A61K31/216;A61K47/26;A61P9/10;A61P25/00;C07C69/732
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1.丹酚酸A凍干粉針用于制備保護缺血腦組織損傷藥物的用途，其中，所述丹酚酸A凍干粉針的重量配比為：丹酚酸A20g～60g，填充劑20g～60g，抗氧劑為制成總量的0.02％～0.1％；

所述丹酚酸A凍干粉針的制備方法為：

取丹參藥材，切成飲片或粉碎成直徑約1mm～5mm顆粒，每次加3～15倍量、45～95℃水溫浸提取，同時以10～50轉/分速度攪拌，或加3～15倍量水煎煮提取，共提取1～3次，每次提取1～4小時；提取液減壓濃縮至相對密度1.0～1.25(60℃)，加入乙醇使含醇量在50％～85％，靜置，濾過，濾液減壓回收乙醇并濃縮至無醇味，得丹參提取液；或者

取丹參藥材，切成飲片或粉碎成直徑約1mm～5mm顆粒，每次加3～15倍量30％～60％乙醇回流提取，每次提取1～4小時，共提取1～3次；減壓回收乙醇并濃縮至無醇味，得丹參提取液；

上述丹參提取液加水稀釋至每1ml含丹酚酸B1～30mg，水溶液用堿調pH至3.5～6.5，加入與丹酚酸B摩爾百分比0.1～3％氯化鋅作為催化劑，在100～140℃溫度加熱轉化1～6小時；

轉化液調pH值至2.5～4.5，靜置、離心，上清液減壓濃縮至每1ml含丹酚酸A1～10mg，經HPD-100大孔樹脂柱層析分離，丹酚酸A上樣量與大孔吸附樹脂比為1∶35～1∶70，樹脂柱徑高比為1∶4～1∶30，分別用1～8倍柱體積水、1～10倍柱體積10％～40％乙醇洗脫，除去雜質，再用2～10倍柱體積20％～60％乙醇洗脫，HPLC檢測，收集含有丹酚酸A的20％～60％乙醇洗脫部分，減壓回收乙醇并濃縮至無醇味；

水溶液濃縮至每1ml含1-10mg丹酚酸A的溶液，通過聚酰胺層析柱分離，丹酚酸A上樣量與聚酰胺比為1∶5～1∶25，樹脂柱徑高比為1∶4～1∶25，分別用1～10倍柱體積水、5～20倍柱體積20％～60％乙醇溶液洗脫除雜，再用4～15倍柱體積40％～90％乙醇溶液洗脫，收集含有丹酚酸A的40％～90％乙醇溶液部分，減壓回收乙醇并濃縮至無醇味水溶液；

水溶液濃縮，調酸pH至2.0～4.0，用水溶液1-8倍量的叔丁基甲基醚，分2～6次萃取，分離有機層，減壓回收叔丁基甲基醚，制成每1ml含丹酚酸A1g～10g的萃取液，加入1～3倍量硅膠，攪拌，揮干；

把攪拌樣硅膠加到已裝好的5～20倍量干硅膠柱上，硅膠柱徑高比為1∶4～1∶25，以正戊烷-叔丁基甲基醚為洗脫劑，梯度洗脫，分別用正戊烷-叔丁基甲基醚(4∶6)洗脫6～30倍柱體積，正戊烷-叔丁基甲基醚(6∶4)洗脫6～30倍柱體積，減壓回收洗脫劑，回收有機溶劑后的丹酚酸A加5～20倍量水溶解，微波真空干燥，得所述丹酚酸A；

取所述丹酚酸A10g～80g加注射用水1500～2800ml攪拌使溶解，用堿調pH值4.0～5.0，加入所述填充劑使其溶解，再加入所述抗氧劑，攪拌使溶解混勻，再加入活性炭0.5～2g攪拌吸附，濾過除去活性炭，加注射用水后灌裝成瓶，送入凍干機中進行冷凍干燥；

所述冷凍干燥包括如下步驟：

A、冷凍：以20℃～30℃/h速度降溫至-40℃～-45℃，保溫冷凍10～16小時；

B、升華：抽真空至0.3mbar以下，在10～14小時內將凍結的丹酚酸A制劑溫度上升到-23℃～-27℃，維持-23℃～-27℃真空干燥6～8小時；

C、干燥：繼續升溫，以0.5℃～1.0℃/min均勻升溫至40℃～45℃，維持40℃～45℃干燥2～5小時后，將樣品溫度降至室溫，加蓋，即得丹酚酸A凍干粉針。

2.根據權利要求1所述的用途，還包括保護血腦屏障的用途。

3.根據權利要求1所述的用途，還包括減少缺血腦組織梗死范圍的用途。

4.根據權利要求1所述的用途，還包括減輕缺血腦組織水腫的用途。

5.根據權利要求1～4任一項所述的用途，其重量配比為：丹酚酸A20g～40g，填充劑20g～40g，抗氧劑為制成總量的0.03％～0.08％。

6.根據權利要求1～4任一項所述的用途，其中所述填充劑選自甘露醇、葡萄糖、乳糖中的任意一種或幾種，用量為20mg～40mg/2ml～3ml。

7.根據權利要求1～4任一項所述的用途，其中所述抗氧劑選自維生素C、硫脲、亞硫酸氫鈉、焦亞硫酸鈉中的任意一種或幾種。