[發明專利]一種制備脂肪酶抑制劑奧利司他的方法

有效

• 申請號: 201210460628.0
• 申請日: 2012-11-15
• 公開（公告）號: CN102936234A
• 公開（公告）日: 2013-02-20
• 發明（設計）人: 石利平;李玲;尹曉龍;吉民;徐春濤;萬新強
• 申請（專利權）人: 江蘇阿爾法藥業有限公司
• 主分類號: C07D305/12
• 分類號: C07D305/12
• 代理公司: 南京天華專利代理有限責任公司 32218
• 代理人: 徐冬濤;呂鵬濤

1.一種制備脂肪酶抑制劑奧利司他的方法，其特征在于包括以下幾個步驟：

A、將鏈霉菌發酵后得到的利普司他汀產生菌菌絲體，清洗后懸浮在萃取劑中，控制pH值在4.0~9.0之間進行微生物細胞破碎，得到含有利普司他汀的混合物；

B、將含有利普司他汀的混合物振蕩提取，得到含有利普司他汀的提取液；

C、將含有利普司他汀的提取液離心，收集上清液，將上清液減壓濃縮至無液體，得到利普司他汀粗提品；

D、將利普司他汀粗提品溶于溶劑中，在鈀催化劑作用下進行催化加氫得到奧利司他，重結晶得到奧利司他粗品；

E、用溶劑溶解奧利司他粗品，采用大孔樹脂靜止吸附2~5h，再用兩種洗脫劑共同進行梯度洗脫，最后濃縮干燥后得到奧利司他純品。

2.根據權利要求1所述的方法，其特征在于所述萃取劑為甲醇、乙醇、甲醇水溶液、乙醇水溶液、氯化鈉與甲醇水溶液、氯化鈉與乙醇水溶液，其體積濃度為10%~100%；利普司他汀產生菌菌絲體與萃取劑的質量體積比為1：10~200g/mL。

3.根據權利要求1所述的方法，其特征在于步驟A中采用超聲儀進行微生物細胞破碎。

4.根據權利要求1所述的方法，其特征在于步驟B中采用搖瓶柜進行振蕩提取，調節搖瓶柜的溫度10~20℃，轉速100~300rpm，提取時間為1.0~4.0h。

5.根據權利要求1所述的方法，其特征在于步驟C中提取液在1~10℃、3000~5000r/min下離心2~30min進行提??；所述上清液在15~25℃下減壓濃縮。

6.根據權利要求1所述的方法，其特征在于步驟D中的溶劑選自甲醇或乙醇中的一種或兩種。

7.根據權利要求1所述的方法，其特征在于步驟E中溶解奧利司他的溶劑選自甲醇、氯化鈉的甲醇水溶液；所述氯化鈉甲醇水溶液中氯化鈉的濃度為0.03~0.09mol/L，甲醇體積分數為30%~70%。

8.根據權利要求1所述的方法，其特征在于步驟E中所述大孔樹脂為大孔樹脂D101、安伯萊特XAD-2大孔樹脂或安伯萊特XAD-16大孔樹脂。

9.根據權利要求1所述的方法，其特征在于步驟E中在用大孔樹脂進行靜止吸附前，先采用溶劑對大孔樹脂進行平衡，該溶劑可采用甲醇、氯化鈉的甲醇溶液或氯化鈉的甲醇水溶液；所述氯化鈉的甲醇溶液和氯化鈉的甲醇水溶液中，氯化鈉的濃度為0.01~0.1mol/L；所述氯化鈉的甲醇水溶液中甲醇的體積分數為30%~90%。

10.根據權利要求1所述的方法，其特征在于步驟E中所述兩種洗脫劑選自甲醇體積分數30%~90%的甲醇水溶液、乙醇體積分數30%~90%的乙醇水溶液、氯化鈉濃度為0.01~0.1mol/L及甲醇體積分數為30%~90%的氯化鈉甲醇水溶液、氯化鈉濃度為0.01~0.1mol/L及乙醇體積分數為30%~90%的氯化鈉乙醇水溶液中的任意兩種，兩種洗脫劑的體積比為1:9~9:1。