[發明專利]烷氧基取代的噻唑并[3,2-b]-1,2,4-三嗪衍生物及其應用

有效

• 申請號: 201210459278.6
• 申請日: 2012-11-15
• 公開（公告）號: CN103012438A
• 公開（公告）日: 2013-04-03
• 發明（設計）人: 胡春;金輒;劉曉平;黃二芳;徐赫男;溫志昌
• 申請（專利權）人: 沈陽藥科大學
• 主分類號: C07D513/04
• 分類號: C07D513/04;A61K31/53;A61K31/5377;A61P25/28
• 代理公司: 沈陽杰克知識產權代理有限公司 21207
• 代理人: 李宇彤

技術領域

本發明屬于醫藥技術領域,涉及烷氧基取代的噻唑并[3,2-b]-1,2,4-三嗪衍生物及其應用，具體涉及烷氧基取代的噻唑并[3,2-b]-1,2,4-三嗪衍生物以及該類化合物的立體異構體和藥學上適用的鹽及其應用。該類化合物是乙酰膽堿酯酶抑制劑，可用于提高患有癡呆和阿爾茨海默氏癥病人的記憶。?

背景技術

阿爾茨海默氏癥與基底前腦中的膽堿能神經元的退化有關，膽堿能神經元在識別功能(包括記憶)中起重要作用。由于所述退化的結果，患有該疾病的患者在乙酰膽堿合成、膽堿乙酰基轉移酶活性、乙酰膽堿酯酶活性和膽堿吸收方面表現出明顯的衰減。?

已知乙酰膽堿酯酶抑制劑在提高膽堿能活性方面是有效的，因此可用于改善阿爾茨海默氏癥患者的記憶。所述化合物通過抑制乙酰膽堿酯酶活性，延緩乙酰膽堿水解的速度，提高大腦中做為神經傳遞遞質乙酰膽堿的水平，從而增強記憶。?

現有的乙酰膽堿酯酶抑制劑，如他克林，利斯的明，加蘭他敏等，均存在耐藥性或藥物動力學缺陷。?

發明內容

本發明提供了一種新結構類型的乙酰膽堿酯酶抑制劑，該化合物及其衍生物可以與現有藥物合并或單獨使用以改善癡呆和阿爾茨海默氏癥病人的記憶。?

本發明涉及式I化合物、其立體異構體或其藥學上適用的酸加成的鹽，其前體藥物和藥物活性代謝物，以及上述化合物的藥物可接受的鹽：?

（I）

其中

n₁和n₂為0至1的整數；即n₁和n₂為0或1；

R₁可以任意選擇地由1個、2個或3個獨立地選自H，鹵素，-OH，-OCH₃，-CH₃，-NO₂，-O(CH₂)n₃NR₃R₄，-O(CH₂)n₄CONR₅R₆；

R₂可以任意選擇地由1個、2個或3個獨立地選自-O(CH₂)n₅CH₃；

n₃為2至4的整數，n₄為1至3的整數，n₅為1至5的整數；

即n₃為2、3或4，n₄為1、2或3，n₅為1、2、3、4或5；

其中R₃R₄獨立地選自甲基或乙基，或R₃R₄與它們相連的氮原子一起組成吡咯烷基，甲基吡咯烷基，二甲基吡咯烷基，哌啶基，嗎啉基，芐胺基，4-氯苯胺基，4-甲基苯胺基或六亞甲基亞胺基環；或分別獨立地選自氫、甲基、羥基、甲氧基、乙氧基、硝基、氟、氯或溴取代或未取代的苯基基團；

R₅R₆獨立的選自甲基或乙基，或R₅R₆與它們相連的氮原子一起組成吡咯烷基，甲基吡咯烷基，二甲基吡咯烷基，哌啶基，嗎啉基，芐胺基，4-氯苯胺基，4-甲基苯胺基或六亞甲基亞胺基環；或分別獨立地選自氫、甲基、羥基、甲氧基、乙氧基、硝基、氟、氯或溴取代或未取代的苯基基團。