[發(fā)明專利]一種高純度他克莫司的制備方法

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201210447477.5
• 申請(qǐng)日: 2012-11-12
• 公開（公告）號(hào): CN102936253A
• 公開（公告）日: 2013-02-20
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 張雪霞;段寶玲;任風(fēng)芝;李寧;陳書紅;劉進(jìn)懷;李曉露;李麗紅;成曉迅;林毅;王海燕;張艷立;朱秀良;董愛華
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 華北制藥集團(tuán)新藥研究開發(fā)有限責(zé)任公司
• 主分類號(hào): C07D498/18
• 分類號(hào): C07D498/18
• 代理公司: 石家莊眾志華清知識(shí)產(chǎn)權(quán)事務(wù)所(特殊普通合伙) 13123
• 代理人: 張明月

1.一種高純度他克莫司的制備方法，其特征在于：包括以下步驟

1）用體積百分濃度為80～95%的極性溶液對(duì)他克莫司發(fā)酵液分離所得的菌絲體進(jìn)行浸泡，然后再對(duì)浸泡液進(jìn)行固液分離得到他克莫司浸提液；

2）再將此他克莫司浸提液用水稀釋至極性溶液體積百分濃度為25%～40%，然后將稀釋后的浸提液通過大孔脫色樹脂柱進(jìn)行脫色處理，得他克莫司脫色液；

3）將他克莫司脫色液導(dǎo)入大孔吸附樹脂柱進(jìn)行吸附，然后用極性溶劑與水的混合溶液對(duì)大孔吸附樹脂柱進(jìn)行梯度解吸，得到他克莫司一次解吸液；

4）濃縮一次解吸液，并用乙酸乙酯或者乙酸丁酯萃取，然后分液并濃縮乙酸乙酯相或者乙酸丁酯相，得到他克莫司粗提物；

5）將他克莫司粗提物用極性溶劑溶解，注入納米聚合物微球?qū)游鲋?/p>

6）使用極性溶劑與水的混合液對(duì)納米聚合物微球?qū)游鲋M(jìn)行梯度解吸，并分段收集他克莫司解吸液，將濃度大于等于98.5%的他克莫司解吸液合并，得他克莫司二次解吸液；

7）將上述二次解吸液濃縮并加入有機(jī)溶劑結(jié)晶，然后固液分離干燥后即得到他克莫司精粉。

2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種高純度他克莫司的制備方法，其特征在于：所述步驟1）的浸泡過程中每千克菌絲體加入2～4升85～95%的極性溶液。

3.根據(jù)權(quán)利要求1?所述的一種高純度他克莫司的制備方法，其特征在于：所述步驟2）脫色處理中所使用的大孔脫色樹脂柱為L(zhǎng)X-900或者LSA-700大孔脫色樹脂柱；所述步驟3）中大孔吸附樹脂柱為XF-800或者D101大孔吸附樹脂柱。

4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種高純度他克莫司的制備方法，其特征在于：所述步驟3）中對(duì)大孔吸附樹脂柱進(jìn)行梯度解吸所使用的極性溶劑和水的混合溶液的體積百分濃度分別為40～50%和80%～90%。

5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種高純度他克莫司的制備方法，其特征在于：所述步驟6）中對(duì)納米聚合物微球?qū)游鲋M(jìn)行梯度解吸所使用的極性溶劑和水的混合溶液的體積百分濃度分別為45～55%和80%～85%。

6.根據(jù)權(quán)利要求1、2、4或5任一項(xiàng)所述的一種高純度他克莫司的制備方法，其特征在于：所述極性溶劑為甲醇、乙醇、異丙醇的其中一種。

7.根據(jù)權(quán)利要求1或者5任一項(xiàng)所述的一種高純度他克莫司的制備方法，其特征在于：所述納米聚合物微球?qū)游鲋械募{米聚合物微球是納米聚苯乙烯微球或者納米聚苯乙烯衍生物微球。

8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的一種高純度他克莫司的制備方法，其特征在于：所述聚合物納米微球?yàn)镻S-30型納米聚合物微球或PSA-30型納米聚合物微球。

9.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種高純度他克莫司的制備方法，其特征在于：所述步驟7）中的有機(jī)溶劑為丙酮或乙酸丁酯，丙酮或乙酸丁酯的加入量為濃縮后的二次解吸液體積的2～8倍。

10.根據(jù)權(quán)利要求1或者9任一項(xiàng)所述的一種高純度他克莫司的制備方法，其特征在于：步驟7）中的二次解吸液濃縮后的他克莫司濃度為120mg/mL～150mg/mL。