[發明專利]一種達比加群酯的制備方法

無效

• 申請號: 201210445299.2
• 申請日: 2012-11-08
• 公開（公告）號: CN103804354A
• 公開（公告）日: 2014-05-21
• 發明（設計）人: 蔡志強;孔維苓;徐為人;黃長江;龔珉;任曉文;湯立達
• 申請（專利權）人: 天津藥物研究院
• 主分類號: C07D401/12
• 分類號: C07D401/12
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

技術領域

本發明涉及一種達比加群酯的制備方法。?

背景技術

達比加群酯(Dabigatran)是德國勃林格殷格翰公司開發的具有多種特點的新型抗凝血藥物。2008年4月，首先在德國和英國上市，商品名為Pradaxa，用于防治急性靜脈血栓（VTE），是繼華法林之后50年來首個上市的抗凝血口服新藥。?

達比加群酯是現有技術中已知的，并且首次公開于國際專利申請WO98/37075中。制備達比加群酯的方法也可自WO?2006/000353或Hauel等人的文章(J．Med.Chem.，2002，45，1757?ff)中獲知。除國際專利申請WO?98/37075和WO?2006/000353外，WO?2007/071742Al和WO?2007/071713Al也公開了達比加群酯的可能制備方法。?

由上述專利可知，式3化合物3-(2-(((4-甲脒基苯基)氨基)甲基)-1-甲基-N-(吡啶-2-基)-1H-苯并咪唑-5-甲酰胺基)丙酸乙酯是達比加群酯合成中及其重要的中間體產物。?

WO?98/37075公開了由相應的取代(4-苯并咪唑-2-基甲基氨基)-芐氰與氨反應，制備取代的（4-苯并咪唑-2-基甲基氨基）苯甲脒。根據現有技術中公開的?方法，取代芐氰在飽和的鹽酸乙醇溶液中反應至完全，蒸餾溶劑，然后加入少量乙醇溶解，再加入碳酸銨反應4小時，脫溶，柱純化得到產物，收率80%。此方法反應時間長，一般都需要幾天的時間，并且反應不徹底，收率低。?

本發明目的是提供一種以改良方式大規模合成達比加群酯，并且可避免上述缺點的方法，反應時間10小時左右，收率達90%以上，且不需要柱層析純化。?

發明內容

本發明涉及一種大規模制備下式4達比加群酯的方法，反應方程式如下所示：?

其特征在于將式1化合物（可由WO?98/37075中公開的方法制備）的取代苯氰在飽和的鹽酸乙醇溶液中，在lewis酸催化下醇解，得到式2化合物；式2化合物再與氨反應得到式3化合物；式3化合物在堿存在下與氯甲酸正己酯反應得到式4化合物，即達比加群酯。?

在本發明中，將式1化合物的取代苯氰在飽和的鹽酸乙醇溶液中反應，溶劑量為每克式1化合物溶于20mL溶劑中。加入lewis酸作為催化劑，使用的Lewis酸優選為氯化鋁、氯化鐵、氯化鋅、三氟化硼、氯化錫中的一種，更優選的為氯化鋅。?

使用的Lewis酸的用量與式1化合物的摩爾比0.2~1.5∶1，優選的為0.4∶1。?

反應完全，旋轉蒸發加熱濃縮溶劑，優選的加熱溫度為40-55℃，更優選的?為45-50℃；濃縮體積至1/5~1/8，優選1/8。然后加入乙酸乙酯攪拌分散固體，以每克所用式1化合物計算，優選加入10-25mL的乙酸乙酯，更優選的為15-20mL。攪拌3小時，過濾，得固體產物；將固體再次分散在正己烷中，以每克所用式1化合物計算，優選加入5-15mL的正己烷，更優選的為5-10mL，攪拌3小時，過濾，得到式2的固體產物，在空氣中晾干。?

然后將式2的固體產物溶于乙醇中，溶劑量為每克式2化合物溶于13mL溶劑。以氣體形式或以水溶液形式添加氨。優選的，根據本發明，使用水溶液形式的氨，尤其優選含有25%（w/w）氨的水溶液（NH₄OH）形式。添加初期，需在0-10℃的冰水浴中進行。此處以每摩爾所用式2化合物計算，優選添加2-20mol，尤其優選6-16mol，更優選6-13mol的氨。?

反應完全，旋轉蒸發加熱濃縮溶劑，優選的加熱溫度為40-55℃，更優選的為45-50℃；濃縮體積至1/5~1/8，優選1/8。然后加入乙酸乙酯和乙二醇二甲醚攪拌分散固體，以每克所用式2化合物計算，優選加入5-20mL的乙酸乙酯，更優選的為10-15mL；乙二醇二甲醚優選加入1-10mL，更優選為2-5mL；攪拌3小時，過濾，得到式3的固體產物，在空氣中晾干。?

將式3化合物溶于四氫呋喃和水5:1的混合溶劑中，以每克所用式3化合物計，加入30mL混合溶劑，攪拌溶解，加入堿，本發明優選的堿為碳酸鉀；然后室溫滴加氯甲酸正己酯，按照本發明，優選的先滴加一個當量的氯甲酸正己酯，反應6小時后，再滴加0.2當量的氯甲酸正己酯。?

反應完全，分液，水相用有機溶劑提取，合并有機相，干燥，脫溶。粗產物溶于惰性溶劑中重結晶。本發明優選的溶劑的丙酮，四氫呋喃，2-甲基四氫呋喃，乙酸乙酯，N,N-二甲基甲酰胺/水，丙酮/水，四氫呋喃/水，更優選的為丙酮，?2-甲基四氫呋喃。?